【達伯舒不良反應(yīng)】
本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與信迪利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗是在不同患者人群和各種不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
信迪利單抗的安全性總結(jié)數(shù)據(jù)來自于540例接受信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療治療的患者，包括的臨床研究有: CIBI308A101( N=213 )、CIBI308B201 (ORIENT-1,N=96)、CIBI308A201 (ORIENT-2， N=94)、CIBI308C301 (ORIENT-3， N=109)、CIBI308D201 (N=28)。腫瘤類型包括:非小細胞肺癌(N=186)、食管癌(N=107)、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T細胞淋巴瘤(N=28)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、腸癌(N=16)、胃癌(N=16)、膽管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壺腹部腫瘤(N=3)， 以及Li-Fraumeni綜合癥、宮頸癌、食管肉瘤、腎上腺神經(jīng)母細胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利單抗治療，各有3例分別接受1mg/kg、3mg/kg、 10mg/kg 每2周1次的信迪利單抗治療。接受信迪利單抗單藥治療的占89.8％，接受信迪利單抗聯(lián)合化療治療的占10.2％。信迪利單抗中位給藥時間為4.0個月(范圍: 0.5~21.8月), 34.3％的患者接受信迪利單抗治療≥6個月,14.3％的患者接受信迪利單抗治療≥12個月。
接受信迪利單抗治療的540例患者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為86.1％,發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)包括:發(fā)熱、貧血、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、乏力、白細胞計數(shù)降低。
3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為30.6％，發(fā)生率≥1％的包括:肺部感染、貧血、脂肪酶升高、血小板計數(shù)降低、肺炎、中性粒細胞計數(shù)降低、低鈉血癥、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴細胞計數(shù)降低。
臨床研究中的不良反應(yīng)
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
ORIENT-1 (NCT03114683) 研究為一項在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中開展的開放、多中心、單臂、II期臨床試驗,評估信迪利單抗單藥的安全性和有效性。總計96例患者入組，接受信迪利單抗200mg每3周一次靜脈給藥。中位用藥時間為13.8月(范圍: 0.7~17.9 月)。91.7％的患者接受信迪利單抗治療時間超過6個月，74.0％的患者接受信迪利單抗治療時間超過12個月。
本研究中，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為99％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、體重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、貧血、咳嗽。其中3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3％，發(fā)生率≥2％的包括:體重增加、貧血、發(fā)熱、輸液反應(yīng)、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。與藥物相關(guān)的嚴重不良事件(SAE)發(fā)生率21.9％，發(fā)生超過1例患者的與藥物相關(guān)的SAE包括:肺炎、肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和輸液反應(yīng)。
6例(6.3％) 患者因不良反應(yīng)永久終止信迪利單抗治療，分別為肺炎1例(2級)、肝功能異常1例(4級)、肺炎(3級)合并血小板計數(shù)降低(4級) 1 例、雙側(cè)股骨頭壞死1例(1級)、大皰性皮炎1例(4級)、免疫性心肌炎1例(3級)。30例(31.3％)患者因不良反應(yīng)暫停信迪利單抗治療，發(fā)生率≥2％導(dǎo)致治療暫停的不良反應(yīng)包括:肺炎、肺部感染、血小板計數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高、感染性肺炎、流行性感冒。
該研究中，接受本品單藥治療的患者中不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5％)匯總見表2，實驗室檢查異常（發(fā)生率≥10％）見表3。
特定不良反應(yīng)描述
本品的特定不良反應(yīng)來自于上述的五項臨床研究共540例受試者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理指南詳見[注意事項]。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受本品治療的患者中，共37例(6.9％) 發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為5例(0.9％), 2級為13例(2.4％), 3級為14例(2.6％), 4級為1例(0.2％)，5級為4例(0.7％)。
至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為2.2個月(范圍: 0.3~14.7 月)，中位持續(xù)時間為0.9個月(范圍: 0.03~7.4月)。有13例(2.4％)患者永久停止本品治療，有18例(3.3％)患者暫停本品治療。37例中22例(59.5％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，中位起始劑量為50mg/天(范圍:10~150mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為1.1個月(范圍: 0.03-15.9月)。 37例中21例(56.8％) 患者肺炎緩解，至緩解的中位時間為1.0個月范圍: 0.2~7.4 月)。
免疫相關(guān)性結(jié)腸炎
在接受本品治療的患者中，發(fā)生1例(0.2％)3級免疫相關(guān)性腹瀉，無結(jié)腸炎發(fā)生。該患者的發(fā)生時間為9.1個月，未使用皮質(zhì)類固醇治療，持續(xù)時間為0.7個月，病情緩解。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受本品治療的患者中，共19例(3.5％)發(fā)生免疫相關(guān)性肝功能異常，其中2級為2例(0.4％)， 3級為15例(2.8％)， 4級為2例(0.4％)。
至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為1.0個月(范圍: 0.6~8.4 月)，中位持續(xù)時間為1.9個月(范圍: 0.1~17.1 月)。3例(0.6％)患者永久停止本品治療，6例(1.1％)患者暫停本品治療。19例中6例(31.6％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，中位起始劑量為41.7mg/天(范圍:10.0~133.3mg)，中位給藥持續(xù)時間為1.6個月(范圍: 0.03~13.0 月)。19例中8 例(42.1％)患者緩解,至緩解的中位時間為0.9個月(范圍:0.4~4.7月),9例(47.4％)患者癥狀持續(xù)。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受本品治療的患者中，2例(0.4％) 發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎。1 例(0.2％)為1級，至發(fā)生時間為0.7個月，該患者暫停本品治療，未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量),癥狀持續(xù)。1例(0.2％) 為3級，至發(fā)生時間為4.7個月，持續(xù)時間為1.8個月，該患者永久停止本品治療，接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，起始劑量為55mg/天，至緩解時間為1.3個月。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能減退
在接受本品治療的患者中，共46例(8.5％)發(fā)生甲狀腺功能減退，其中1級為27例(5.0％)， 2級為18例(3.3％)， 3級為1例(0.2％)。 至發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍: 0.7~8.4 月)，中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍: 0.5~13.1 月)。1例(0.2％) 患者暫停本品治療。46 例中24例(52.2％)患者使用甲狀腺激素替代治療，22例(47.8％) 患者緩解，至緩解的中位時間為1.2個月(范圍: 0.7~13.1月)。
甲狀腺功能亢進
在接受本品治療的患者中，共23例(4.3％) 發(fā)生甲狀腺功能亢進，其中1級;為19例(3.5％), 2級為4例(0.7％)。至發(fā)生的中位時間為1.4個月(范圍: 0.6~7.7月)，中位持續(xù)時間為0.8個月(范圍: 0.1~7.8月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療，2例(0.4％) 患者使用抗甲狀腺藥物治療。23例中16例(69.6％) 患者緩解，至緩解的中位時間1.1個月(范圍: 0.3~3.5 月)，7例(30.4％) 患者尚未緩解。
其他甲狀腺疾病
在接受本品治療的患者中，共11例(2.0％)發(fā)生其他甲狀腺疾病，其中包括:甲狀腺炎8例(1.5％)， 1級為7例(1.3％)，2級為1例(0.2％)， 其中4例伴甲狀腺功能減退;甲狀腺腫塊3例(0.6％)， 均為1級，其中1例同時合并1級甲狀腺炎;甲狀腺腫1級1例(0.2％)，伴甲狀腺功能亢進。
甲狀旁腺疾病
在接受本品治療的患者中，發(fā)生甲狀旁腺功能減退1級1例(0.2％);甲狀旁腺功能亢進1級1例(0.2％)。
垂體炎
在接受本品治療的患者中，共2例(0.4％) 發(fā)生垂體炎，1級和2級各有1例(0.2％)。至發(fā)生時間分別為1.4個月和6.9個月，2例患者均尚未緩解。
腎上腺功能不全
在接受本品治療的患者中，發(fā)生腎上腺功能不全1例(0.2％)，為2級，至發(fā)生時間為7.1個月，尚未緩解。
高血糖癥及1型糖尿病
在接受本品治療的患者中，共12例(2.2％)發(fā)生高血糖癥或血葡萄糖升高，1級為9例(1.7％)， 2級為3例(0.6％)。
在接受本品治療的患者中,2例<0.4％)發(fā)生1型糖尿病,均為3級。1例(0.2％)1型糖尿病的發(fā)生時間為76個月，使用胰島素間斷治療，已緩解，至緩解時間1.6個月。1例(0.2％)患者同時發(fā)生1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒，至發(fā)生時間為10.3個月，需要暫停本品治療，使用胰島素和口服降糖藥物治療，已緩解，至緩解時間為0.3個月。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受本品治療的患者中，共19例(3.5％)發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級為8例(1.5％)， 2級為6例(1.1％)， 3級為4例(0.7％)，4級為1例(0.2％)。
至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時間為0.8個月(范圍: 0.1~16.5 月)。中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍: 0.1~15.1 月)。1例(0.2％)患者永久停止本品治療，1例(0.2％)患者暫停本品治療。19例中17例(89.5％) 患者接受了外用皮質(zhì)類固醇藥物，3例(15.8％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg天強的松等效劑量)，起始劑量分別為33.3mg/天、66.7mg/天和 100.0mg/天，中位給藥持續(xù)時間分別為0.3個月、0.2個月和0.4個月。19例中10例(52.6％)患者緩解，至緩解的中位時間為0.5個月(范圍: 0.1~4.6月)。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受本品治療的患者中，共17例(3.1％)發(fā)生免疫相關(guān)性胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中3級為11例(2.0％), 4級為6例(1.1％)。無癥狀性淀粉酶升高或脂肪酶升高為16例(3.0％)，其中4級5例(0.9％)。
至發(fā)生的中位時間為1.4個月(范圍: 0.7~10.8月),中位持續(xù)時間2.3個月(范圍: 0.1~8.6月)。 各有5例(1.0％)患者永久停止或暫停使用本品治療。沒有患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)。17例中12例(70.6％)患者緩解，至緩解的中位時間為1.7個月(范圍:0.1~6.7 月)。
免疫相關(guān)性血小板減少癥
在接受本品治療的患者中，共&例(1.5％)發(fā)生血小板計數(shù)降低，其中3級:為6例(1.1％), 4級為2例《0.4％)。至發(fā)生的中位時間1.9個月(范圍: 0.7~10.9 月)，中位持續(xù)時間為0.6個月(范圍: 0.1~2.3月)。 1例(0.2％)患者永久停止本品治療，6例(1.1％)患者暫停本品治療。8例中1例(12.5％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，起始劑量為133.3mg/天，給藥持續(xù)時間為3天。8例中6例(75.0％)患者緩解，至緩解的中位時間為0.4個月(范圍: 0.1~2.2 月)。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受本品治療的患者中，共3例(0.6％)發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，3例均永久停藥。1例(0.2％) 2級病例至發(fā)生時間為0.7個月，該患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，起始劑量為75mg/天，給藥持續(xù)時間為1.1個月，治療后緩解。1例(0.2％) 3級病例至發(fā)生時間為12.1個月，持續(xù)時間為1.0個月，該患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，起始劑量為200mg/天，給藥持續(xù)時間為0.7個月，治療后癥狀緩解。1例(0.2％)5級病例至發(fā)生時間為0.7個月，該患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，起始劑量為267mg/天，給藥持續(xù)時間為0.1個月，最終死亡。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
外周神經(jīng)毒性
在接受本品治療的患者中，共3例(0.6％)發(fā)生外周神經(jīng)毒性，均為2級。至發(fā)生時間分別為0.7個月、1.6個月和3.0個月，持續(xù)時間分別為15.2個月、1.0個月和11.2個月。2例(0.4％)患者暫停本品治療。2例(0.4％八患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)，起始劑量分別為10mg/天和50mg/天，給藥持續(xù)時間分別為1.2個月和5.6個月。1例患者緩解，至緩解時間為1.0個月。
重癥肌無力
在接受本品治療的患者中，(例(0.2％)患者發(fā)生5級重癥肌無力。自發(fā)生3級重癥肌無力至死亡的時間為8天。該患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量),起始劑量為33.3mg/天，給藥持續(xù)時間為6天，最終死亡。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
1例(0.2％)患者同時發(fā)生了關(guān)節(jié)痛和肢體疼痛，均為2級。
其他抗PD-1/PD-L1抗體報道的(≤1％)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：
血管與淋巴管類疾病：血管炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征；
心臟器##官疾?。盒陌住⑿募」Ｋ?；
眼器##官疾?。悍裉?小柳- 原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；
免疫系統(tǒng)疾病：實體器##官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主??；
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙、肌炎；
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)、脫髓鞘、肌無力綜合征、風(fēng)濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹)；
皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃筥約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Ncrolysis, TEN)、 類天皰瘡、銀屑病、多形性紅斑、剝脫性皮炎；
血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀⒀“鍦p少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥；
消化系統(tǒng)疾?。何秆住⑹改c炎；
腎臟疾病：腎病綜合征。
輸液反應(yīng)
在接受本品治療的患者中，共16例(3.0％) 患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，其中1級8例(1.5％)、2級4例(0.7％)、3級3例(0.6％)和4級1例(0.2％)。均給予觀察或?qū)ΠY處理，1例(0.2％)患者永久停止本品治療，1 例(0.2％)患者予以暫停給藥?；颊甙Y狀均痊愈。
免疫原性
所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重。
在接受本品200mg每3周1次或1mgkg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的381例可評價患者中，采用電化學(xué)發(fā)光法(ECL)，測得2例患者(0.5％)治療期抗藥抗體(ADA)陽性。對這2例ADA陽性患者的血清進一-步采用了基于競爭性配體結(jié)合的ECL方法進行中和抗體(Nab) 檢測，其中1例(0.26％)為陽性?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對本品藥代、安全性及有效性的影響。

【達伯舒禁忌】
對本說明書[成份]項下的活性成份或輔料過敏者禁用。

【達伯舒藥物相互作用】

本品是一種人源化單克隆抗體，尚未進行與其他藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)細胞色素P450 (CYP)酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥代動力學(xué)。
因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見[注意事項])。

【達伯舒藥物過量】
臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

【達伯舒臨床試驗】
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
ORIENT-1 (NCT03114683) 研究為一項在既往接受過至少二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤惠者肝展的開放性、多中心、單臂、II期臨床試驗，評估信迪利單抗單藥的安全性和有效性。入組既往至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤?至少有一個可測量病灶(病灶長徑大于15 mm或者病灶長徑在11mm~15mm但短徑> 10mm，18FDG-PET 掃描上病灶有攝取) , 所有患者需經(jīng)中心病理確診為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。本研究排除了美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS)評分>2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、自身免疫性疾病、間質(zhì)性肺疾病、肝轉(zhuǎn)氨酶> 2.5X正常上限(ULN)、首劑研究治療之前4周之內(nèi)曾接受過全身性免疫抑制劑治療、首劑研究治療之前90天內(nèi)接受過自體造d干細胞移植(ASCT)、首劑研究治療之前3周之內(nèi)接受最后一次放療或最后一劑抗腫瘤治療(化療、靶向治療或腫瘤栓塞術(shù)等)的患者。
患者接受信迪利單抗200mg靜脈輸注,每3周1次。最長治療時間為24個月，研究治療持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。腫瘤影像學(xué)采用增強CT和PET-CT。增強CT檢查時間為基線期、第6/15/24周、24周后每12周和48周后每16周；PET-CT檢查時間為基線期、第15周、提前終止研究藥物治療時或由研究者決定。
本研究共入組96例患者，全分析人群(FAS) 定義為:基線有可測量病灶，經(jīng)中心病理確診且至少使用過一次研究藥物的受試者人群，挽救化療后接受自體干細胞移植之后復(fù)發(fā)或進展;對于未接受自體干細胞移植的受試者，則要求第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。1)對于難治患者，指療程≥2周期未達到PR，或者療程≥4周期未達CR,如最佳療效或治療結(jié)束原因為PD,則療程數(shù)不作要求; 2) 對于復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)前近期內(nèi)至少接受過二線化療。符合上述FAS定義的患者共75例。
FAS人群中，受試者既往接受中位化療方案個數(shù)為3個范圍: 2~8)， 既往化療方案個數(shù)≥3個的占56.0％, 21.3％接受過自體移植，54,7％接受過放療，6.7％接受過維布妥昔治療。中位年齡為33.3歲(范圍: 18.1~68.6 歲)，男性占58.3％，ECOG PS評分為0分、1分和2分的患者分別占45.8％、53.1％和1.0％。最常見的病理亞型為結(jié)節(jié)硬化型56.3％，臨床分期以III、IV期為主，占78.1％?；€合并;B癥狀的受試者占21.9％,最常見的疾病相關(guān)癥狀為發(fā)熱13.5％，50例患者存在肺部或縱隔病灶，6例患者存在基線淋巴瘤骨髓浸潤。
本研究的主要研究終點為客觀緩解率(ORR)，定義為最佳療效為完全緩解和部分緩解的患者百分率，由獨立影像評估委員會(IRRC)評價根據(jù)統(tǒng)一的Lugano2014 PETCT標(biāo)準和以及方案定義的IWG 2007標(biāo)準進行評價。次要有效性終點包括至緩解出現(xiàn)時間(TTR)、緩解持續(xù)時間(DOR) 和無進展生存期(PFS)。
75例患者中位隨訪時間為14個月，最后1例入組受試者至少隨訪12個月。其關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表4。

【達伯舒藥理毒理】
藥理作用
T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb)，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2 之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng),包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性
尚未開展信迪利單抗遺傳毒性試驗。
生殖毒性
文獻資料顯示，PD-1/PD-L1通路的一個主要功能是維持妊娠母體對胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產(chǎn)。兔胚胎~胎仔發(fā)育毒性試驗中,信迪利單抗在給藥劑量為200mg/kg(AUC約為臨床推薦劑量下人體暴露量350倍)時出現(xiàn)胚胎毒性，引起吸收胎增加，妊娠率降低，未見致畸作用，對胚胎~胎仔毒性的NOAEL為40mg/kg( AUC約為臨床推薦劑量下人體暴露量的65倍)。妊娠期間給予信迪利單抗有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加?；谛诺侠麊慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于信迪利單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報道。
尚未開展信迪利單抗生育力試驗。食蟹猴4周和26周重復(fù)給藥毒性試驗中，信迪利單抗對雄性和雌性生殖器##官未見明顯影響，對形態(tài)學(xué)上性成熟的雄性動物睪丸的正常精子生成、正常曲細精管相關(guān)細胞、精子生成各階段的比例均未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。
致癌性
尚未開展信迪利單抗致癌性試驗。
其他毒性
文獻資料顯示，在動物模型中抑制PD-1信號通路，可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

【達伯舒藥代動力學(xué)】
本品的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自于2項臨床研究，包括CIBI308A101研究和CIBI308B201研究。CIBI308A101研究評估了中國晚期惡性腫瘤患者使用4個劑量水平的信迪利單抗( 1mg/kg、3mg/kg、 10mg/kg 每2周一次，200mg/次每 3周一次，每個劑量N=3)的藥代動力學(xué)，結(jié)果顯示單次給予本品后，在1~10mg/kg的劑量范圍內(nèi)體內(nèi)暴露(Cmax、AUC0-672h、AUC0-inf)隨劑量增加而增加。CIBI308B201研究評估了中國復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者使用信迪利單抗(200mg/次，每3周一次，N=13)的藥代動力學(xué)，結(jié)果顯示連續(xù)給藥4周期后信迪利單抗的幾何平均蓄積比為1.97倍。
吸收
本品采用靜脈輸注給藥方式，血清濃度自輸注開始逐漸.上升,輸注結(jié)束后達峰，之后緩慢降低。
分布
信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)的幾何均值(變異系數(shù))為4.71L (31.4％)。
消除
單次給藥后，信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中清除率的幾何均值(變異系數(shù))為9.98mL/h (50.1％)。 消除半衰期的幾何均值(變異系數(shù))為13.7天(45.3％)。 連續(xù)4周期給藥后，信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中的消除半衰期的幾何均值(變異系數(shù))為19.6天(23.7％)。
特殊人群藥代動力學(xué)
兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗數(shù)據(jù)。
腎損害
本品尚無腎損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。
肝損害
本品尚無肝損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。

信迪利單抗注射液(達伯舒)說明書