【億珂不良反應(yīng)】
以下不良反應(yīng)的詳細內(nèi)容請參見說明書注意事項。
● 出血
● 感染
● 血細胞減少
● 間質(zhì)性肺疾病
● 房顫
● 白細胞淤滯
● 高血壓
● 繼發(fā)惡性腫瘤
● 腫瘤溶解綜合征
臨床試驗經(jīng)驗
因為臨床試驗的實施條件大不相同，所以在一項藥物的臨床試驗中觀察到的不良事件發(fā)生率不能直接與另一項藥物臨床試驗中觀察到的不良事件發(fā)生率進行比較，并且可能并不反映實踐中觀察到的不良事件發(fā)生率。
套細胞淋巴瘤
下面描述的數(shù)據(jù)反映了在MCL患者中的2期臨床試驗（PCYC-1104-CA）和3期臨床試驗（MCL-3001）中本品的暴露情況。MCL患者最常發(fā)生的不良反應(yīng)（≥20％）是腹瀉、出血（如青腫）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、惡心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。最常見的3級或4級不良反應(yīng)（≥5％）是中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、感染性肺炎和貧血。
不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥和減量

接受本品治療的250例MCL患者中，7例（3％）患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致停藥的最常見的不良反應(yīng)包括出血、感染性肺炎和血小板減少癥。6％的患者因不良反應(yīng)減量。

試驗PCYC-1104-CA

以下數(shù)據(jù)反映了在臨床試驗PCYC-1104-CA中本品的暴露情況，該試驗納入111例既往至少接受過一種治療的MCL患者，每日接受本品560mg治療，中位治療持續(xù)時間為8.3個月。
最常發(fā)生的不良反應(yīng)（≥20％）是血小板減少癥、腹瀉、中性粒細胞減少癥、貧血、疲乏、骨骼肌肉疼痛、外周水腫、上呼吸道感染、惡心、青腫、呼吸困難、便秘、皮疹、腹痛、嘔吐和食欲下降（參見表1和2）。
最常見的3級或4級非血液學(xué)不良反應(yīng)（≥5％）是感染性肺炎、腹痛、房顫、腹瀉、疲乏和皮膚感染。
使用本品治療曾發(fā)生致死性和嚴重腎衰竭事件。9％的患者肌酐水平升高至正常上限值的1.5-3倍。
采用本品每日560 mg單藥治療MCL的試驗（N=111）中發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)見表1。
表1：≥ 10％ MCL患者發(fā)生的非血液學(xué)不良反應(yīng)（N=111）
表2： MCL患者發(fā)生的治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細胞減少（N =111）
* 基于實驗室測量值和不良反應(yīng)
試驗中10例患者（9％）因為不良反應(yīng)停藥（N=111）。導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)是硬膜下血腫（1.8％）。14％的患者發(fā)生導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)。發(fā)生淋巴細胞增多癥，淋巴細胞計數(shù)超過400,000/mcL的MCL患者出現(xiàn)過顱內(nèi)出血、困倦、步態(tài)不穩(wěn)和頭痛。但是，其中一些事件是在疾病進展的情況下發(fā)生的。40％的患者在研究中尿酸升高，包括13％的尿酸值高于10mg/dL。15％的患者報告了高尿酸血癥不
良反應(yīng)。
試驗MCL-3001
下面描述的不良反應(yīng)反映了在臨床試驗MCL3001中本品的暴露情況，該試驗納入既往至少接受過一種治療的MCL患者，中位治療持續(xù)時間為14.4個月。
表 3：接受本品560 mg治療的MCL受試者報告的不良反應(yīng) – 臨床試驗MCL3001(N=139)
* 包括多種不良反應(yīng)術(shù)語。
慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）
下文所述數(shù)據(jù)反映了CLL或SLL患者的一項單組、開放臨床試驗（PCYC-1102-CA）和三項隨機、對照臨床試驗（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL3001）中本品的暴露情況（總病例數(shù)=1278，其中668例患者接受了本品治療）。PCYC1102-CA包含51例既往經(jīng)治CLL/SLL患者，PCYC-1112-CA包含391例隨機接受伊布替尼或奧法木單抗單藥治療的既往經(jīng)治CLL或SLL患者，PCYC-1115-CA包含269例隨機接受伊布替尼或苯丁酸氮芥單藥治療的65歲或以上的CLL或SLL初治患者，CLL-3001包括578例隨機接受伊布替尼聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗或安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗的既往接受過治療的CLL或SLL患者。
試驗PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL3001中接受本品治療的CLL或SLL患者
最常發(fā)生的不良反應(yīng)（≥20％）是中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、腹瀉、骨骼肌肉疼痛、惡心、皮疹、青腫、疲乏、發(fā)熱和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中有4-10％的本品治療患者由于不良反應(yīng)而停藥，其中包括感染性肺炎、出血、房
顫、皮疹和中性粒細胞減少癥（各1％）。大約6％的患者因不良反應(yīng)而降低劑量。
試驗PCYC-1102-CA
既往接受過治療的CLL或SLL的患者接受本品每日420mg單藥治療的CLL或SLL試驗（N=51）中，發(fā)生率≥10％（中位治療持續(xù)時間為15.6個月）的不良反應(yīng)和實驗室檢查異常見表4和表5。
表4：試驗PCYC-1102-CA中≥ 10％ CLL或SLL患者發(fā)生的非血液學(xué)不良反應(yīng)（N=51）
*1例患者因組織細胞肉瘤死亡。
表5：試驗PCYC-1102-CA中CLL或SLL患者發(fā)生的治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細胞減少（N =51）
* 基于實驗室測量值（依據(jù)國際慢性淋巴細胞性白血病工作組[IWCLL]標準）和不良反應(yīng)。
試驗PCYC-1112-CA
表6和表7描述了試驗PCYC-1112-CA中既往接受過治療的CLL或SLL患者接受本品治療后的不良反應(yīng)和實驗室檢查異常，本品和奧法木單抗的中位暴露持續(xù)時間分別為8.6個月和5.3個月。
表6：試驗PCYC-1112-CA中本品治療組≥ 10％且至少高于對照組2％的患者報告的不良反應(yīng)
如果受試者在某一ADR術(shù)語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術(shù)語下計數(shù)一次。在本品組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
* 包括多個ADR術(shù)語。
表7：試驗PCYC-1112-CA中發(fā)生的治療期間的血液學(xué)實驗室檢查異常
試驗PCYC-1115-CA
下文表8描述了試驗PCYC-1115-CA中本品治療的不良反應(yīng)（中位暴露持續(xù)時間為17.4個月）。
苯丁酸氮芥的中位暴露持續(xù)時間為7.1個月。
表8：試驗PCYC-1115-CA中本品治療組≥ 10％且至少高于對照組 2％患者報告的不良反應(yīng)
如果受試者在某一ADR術(shù)語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術(shù)語下計數(shù)一次。在本品組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
*包括多個ADR術(shù)語。
試驗CLL-3001
表9描述了試驗CLL3001中既往接受過治療的CLL或SLL患者接受本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗或安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗后的不良反應(yīng)，本品和安慰劑組的中位暴露持續(xù)時間分別為14.7個月和12.8個月。
表9：試驗CLL-3001中本品治療組≥ 10％且至少高于對照組 2％患者報告的不良反應(yīng)
BR：苯達莫司汀和利妥昔單抗
本品治療組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
*包括多個ADR術(shù)語。
對于頻率大于0并小于0.5％的使用<1表示。
接受本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗或安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療的患者分別有7％和2％發(fā)生了不同級別的房顫，其中3級和4級房顫的發(fā)生率分別是3％和1％。
其他重要不良反應(yīng)
腹瀉
本品治療患者中腹瀉（任何級別）的發(fā)生率為43％（范圍：36-59％）。本品治療的患者中分別有9％（范圍：3-14％）和3％（范圍：0-5％）的患者發(fā)生2級和3級腹瀉。至首次發(fā)生腹瀉（任何級別）的中位時間為10天（范圍：0-627天），至首次發(fā)生2級和3級腹瀉的中位時間分別為39天（范圍：1-719天）和74天（范圍：3-627天）。截至分析時，在報告腹瀉的患者中，82％的患者痊愈，1％的患者部分改善，17％的患者尚未報告改善。腹瀉（任何級別）從發(fā)生到痊愈或改善的中位時間為5天（范圍：1-418天），2級和3級腹瀉也與之類似。因腹瀉而終止本品治療的患者不到1％。
視覺障礙
本品治療患者中發(fā)生視物模糊和視覺靈敏度減退的約10％（任何級別；1級9％，2級2％）。
至首次發(fā)生上述事件的中位時間為85天（范圍：1-414天）。截至分析時，在有視覺障礙的患者中，61％的患者痊愈，38％的患者尚未報告改
善。從事件發(fā)生到痊愈或改善的中位時間為29天（范圍：1-335天）。
在中國患者中的臨床研究經(jīng)驗
在160例既往經(jīng)治的CLL或SLL患者(其中包括36例17p缺失的CLL患者)中進行了一項比較本品與利妥昔單抗的隨機、多中心、開放性、III期研究（PCI32765CLL3002）?；颊甙?:1的比例隨機分配接受本品或利妥昔單抗，其中，中國入組的患者占82％。
下文表10和11所述不良反應(yīng)和實驗室異常反映了研究PCI32765CLL3002中128例中國患者的安全
性數(shù)據(jù)，本品和利妥昔單抗的中位用藥時長分別為12.6和4.6個月。
表10：試驗PCI32765CLL3002中本品治療組≥10％且至少高于對照組5％的中國受試者報告的不良
反應(yīng)
如果受試者在某一ADR術(shù)語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術(shù)語下計數(shù)一次。
在本品組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術(shù)語按照頻率降序排列。
*包括多個ADR術(shù)語。
表11： 試驗PCI32765CLL3002中中國受試者在治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細胞減少
* 基于實驗室測量值（依據(jù)IWCLL標準）。
上市后經(jīng)驗
在本品獲批后用藥期間識別了下列不良反應(yīng)。鑒于這不良反應(yīng)來源于自發(fā)報告且報告人群大小未知，因此無法可靠估計其頻率或確定不良反應(yīng)與藥物暴露的因果關(guān)系。
心臟疾?。菏倚钥焖傩孕穆墒С＃òǘ鄠€術(shù)語，包括致死性結(jié)局事件）
肝膽系統(tǒng)疾?。焊嗡ソ?，包括多個急性和/或致死性事件、肝硬化
呼吸系統(tǒng)疾?。洪g質(zhì)性肺疾病（包括死亡結(jié)果的事件）（包括多個術(shù)語）
代謝和營養(yǎng)類疾?。耗[瘤溶解綜合征（見注意事項）
免疫系統(tǒng)疾病：速發(fā)過敏反應(yīng)性休克、血管性水腫、蕁麻疹
皮膚和皮下組織類疾?。篠tevens-Johnson綜合癥（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多個術(shù)語）
感染：乙型肝炎再激活

【億珂禁忌】
本品禁用于已經(jīng)對伊布替尼或輔料超敏（如速發(fā)過敏和類速發(fā)過敏反應(yīng)）的患者。

【億珂注意事項】
出血
使用本品治療的患者曾發(fā)生致死性出血事件。高達6％的患者發(fā)生過≥3級出血事件（顱內(nèi)出血[包括硬膜下血腫]、胃腸出血、血尿和術(shù)后出血）。接受本品治療的患者中約有一半發(fā)生了不同級別的出血事件，包括青腫和淤點。尚未充分了解出血事件的機制。
本品可能會增加接受抗血小板或抗凝血治療患者的出血風(fēng)險，應(yīng)監(jiān)測患者的出血體征。本品的2期和3期研究排除了需要接受華法林或其他維生素K拮抗劑治療的患者。華法林或其他維生素K拮抗劑不應(yīng)與本品合并使用。盡量避免服用補充劑，如魚油和維生素E制劑。在一項體外血小板功能研究中，觀察到伊布替尼對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。

根據(jù)手術(shù)類型和出血風(fēng)險，應(yīng)在術(shù)前和術(shù)后暫停本品至少3-7天（參見臨床試驗）。

感染

使用本品治療時曾發(fā)生致死性和非致死性感染。14-29％的患者發(fā)生≥3級感染（參見不良反應(yīng)）。對于機會性感染風(fēng)險增加的患者，應(yīng)考慮根據(jù)標準治療進行預(yù)防。接受本品治療的患者曾發(fā)生進行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）和肺孢子菌肺炎（PJP）。評估患者的發(fā)熱和感染情況并予以適當?shù)闹委煛?br /> 血細胞減少
根據(jù)實驗室檢測，接受本品單藥治療的患者曾發(fā)生治療期間的3級或4級血細胞減少，包括中性粒細胞減少癥（范圍：13-29％）、血小板減少癥（范圍：5-17％）和貧血（范圍：0-13％）。
每月監(jiān)測一次全血細胞計數(shù)。
間質(zhì)性肺疾病
接受本品治療的患者曾報告了間質(zhì)性肺疾病。監(jiān)測患者是否有提示間質(zhì)性肺疾病的肺部癥狀。如果癥狀發(fā)生，暫停本品治療進行適當?shù)拈g質(zhì)性肺疾病治療。如果癥狀持續(xù)存在，考慮本品治療的獲益風(fēng)險，進行適當?shù)膭┝空{(diào)整。
心律失常
在伊布替尼的臨床試驗和上市后觀察中曾報告房顫、房撲以及室性心動過速（0.7％），尤其在有心臟風(fēng)險因素、高血壓、急性感染和既往房顫病史的患者中報告了房顫和房撲。出現(xiàn)室性心動過速不良事件的病例均具有可能導(dǎo)致事件發(fā)生混淆因素，如心臟疾病病史、合并用藥或其他
風(fēng)險因素。目前尚無肯定證據(jù)證明伊布替尼可能導(dǎo)致不明原因的猝死。臨床上應(yīng)定期監(jiān)測所有患者是否發(fā)生心律失常。出現(xiàn)心律不齊癥狀或新發(fā)呼吸困難、頭暈或昏厥的患者應(yīng)進行臨床評價，根據(jù)指征進行心電圖（ECG）檢查。
出現(xiàn)室性心動過速的體征和/或癥狀的患者應(yīng)暫停本品并在可能重新開始治療前應(yīng)進行全面的臨床獲益/風(fēng)險評估。
原有房顫且需抗凝治療的患者應(yīng)考慮采用本品之外的其他CLL治療。應(yīng)對本品治療期間出現(xiàn)房顫的患者充分評估其血栓栓塞疾病的風(fēng)險。對于評估為高風(fēng)險且不適合使用本品之外其他治療的患者，應(yīng)考慮在嚴格監(jiān)測下給予抗凝藥物治療。
白細胞淤滯
本品治療的患者中報告了個別的白細胞淤滯病例。循環(huán)淋巴細胞計數(shù)過高（>400000/mcL）可能增加風(fēng)險。考慮暫停使用本品。應(yīng)密切監(jiān)測患者。視臨床表現(xiàn)給予包括補水和/或白細胞去除術(shù)在內(nèi)的支持治療。
高血壓
接受本品治療的患者曾發(fā)生過高血壓（范圍：6-17％），中位至發(fā)病時間為4.6個月（范圍：0.03-22個月）。開始本品治療后，監(jiān)測患者有無新發(fā)高血壓或不能充分控制的高血壓。適當調(diào)整現(xiàn)有的抗高血壓藥物和/或開始抗高血壓治療。
繼發(fā)惡性腫瘤
臨床實驗接受本品治療的患者曾發(fā)生其他惡性腫瘤（范圍：3-16％），包括非皮膚癌（范圍：1-4％）。最常見的繼發(fā)惡性腫瘤是非黑色素瘤皮膚癌（范圍：2-13％）。根據(jù)隨機對照3期臨床
試驗（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001和MCL3001）的匯總分析，非黑色素瘤皮膚癌在本品治療組的發(fā)生率為6％，在對照組的發(fā)生率為3％。
腫瘤溶解綜合征
使用本品治療時已有少量腫瘤溶解綜合征報告。應(yīng)評估基線風(fēng)險（如高腫瘤負荷）并采取適當?shù)念A(yù)防措施。密切監(jiān)測患者并予以適當?shù)闹委煛?br /> 乙肝病毒再激活
在伊布替尼的臨床試驗和上市后觀察中報告了乙型肝炎復(fù)發(fā)的病例。在公司申辦的臨床試驗中，乙型肝炎病毒再激活的發(fā)生偶見（0.2％）。在這些臨床試驗中，活動性乙型肝炎患者被排除在外。因此目前尚不確定伊布替尼對乙型肝炎病毒再激活的作用。應(yīng)在開始本品治療前確定乙型肝炎病毒（HBV）的狀態(tài)。如果患者的HBV感染檢測結(jié)果呈陽性，則建議咨詢在乙型肝炎治療領(lǐng)域具有專業(yè)經(jīng)驗的醫(yī)生。如果患者的乙型肝炎血清學(xué)檢測結(jié)果呈陽性，則應(yīng)在治療開始前咨詢肝病專家，且應(yīng)根據(jù)當?shù)蒯t(yī)療標準監(jiān)測并控制患者的病情，防止乙型肝炎復(fù)發(fā)。
對駕駛及操作機械能力的影響
使用本品的部分患者報告過疲乏、頭暈和乏力，評估患者的駕駛或操作機器能力時應(yīng)考慮該因素。
請置于兒童不易拿到處。

【億珂孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠和胚胎-胎兒毒性
動物試驗的研究結(jié)果表明，本品作為一種激酶抑制劑，可對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼給藥，當暴露量達到臨床劑量（每日420-560 mg）的2-20倍時，引起了包括畸形在內(nèi)的胚胎胎仔毒性。建議女性患者在服用本品期間以及終止治療后1個月內(nèi)避免妊娠。如果在妊娠期間使用本品或者患者服用本品時妊娠，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危害（參見用法用量中特殊人群用藥）。所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。尚不清楚適用人群中主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險估計值。
哺乳
目前尚無信息涉及伊布替尼及其代謝物是否會經(jīng)人乳分泌，是否會對母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成造成影響。因為很多藥物都可分泌到乳汁中，且本品在哺乳嬰兒中可能引發(fā)嚴重不良反應(yīng)，所以本品治療期間應(yīng)停止哺乳。

【億珂兒童用藥】
尚未確立本品在兒童患者中的安全性和療效。

【億珂老年用藥】
本品的臨床研究共納入905例患者，其中62％的患者≥65歲，21％的患者≥75歲。老年患者和較年輕患者的療效總體上未觀察到差異。接受本品治療的老年患者更常發(fā)生貧血（所有級別）和≥3級感染性肺炎。

【億珂藥物相互作用】
CYP3A抑制劑
伊布替尼主要通過細胞色素P450 3A（CYP3A）酶代謝。
在健康受試者中，與強效CYP3A抑制劑酮康唑聯(lián)合給藥時，伊布替尼的Cmax和AUC分別升高29倍和24倍。臨床試驗中，伊布替尼的最高劑量是12.5 mg/kg（實際劑量840 –1400 mg），給藥28天。單次給藥的AUC是1445 ± 869 ng ? hr/mL，比最高指定劑量（560mg）下的穩(wěn)態(tài)AUC高50％左右。
避免本品與CYP3A強效或中效抑制劑合用。短期使用強效CYP3A抑制劑時（例如，給予抗真菌藥和抗生素[如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素]7天或更短時間），應(yīng)考慮在使用抑制劑期間中斷本品治療。避免合并使用需長期用藥的強效CYP3A抑制劑。如果必須使用中效CYP3A抑制劑，在抑制劑使用期間減少本品劑量至140mg。合并使用強效或中效CYP3A4抑制劑時，應(yīng)該更密切地監(jiān)測本品的毒性體征（參見用法用量）。與輕度抑制劑合用時不需進行劑量調(diào)整。
避免在本品治療期間食用葡萄柚和塞維利亞橙，這些食物含有CYP3A中效抑制劑的成分（參見用法用量和藥代動力學(xué)）。
CYP3A 誘導(dǎo)劑本品與強效CYP3A誘導(dǎo)劑利福平同時給藥時，伊布替尼的Cmax和AUC值分別降低約13倍和10倍。
避免與強效CYP3A誘導(dǎo)劑（例如，卡馬西平、利福平、苯妥英和貫葉連翹）合并用藥?？紤]使用CYP3A誘導(dǎo)作用較弱的替代藥物（參見藥代動力學(xué)）。
可能因伊布替尼改變血漿濃度的藥物
為盡可能降低在胃腸道內(nèi)發(fā)生相互作用的可能性，本品給藥前后至少6小時內(nèi)不應(yīng)使用治療指數(shù)窄的Pgp或BCRP底物類藥物（如地高辛或甲氨蝶呤）。伊布替尼亦可全身性抑制BCRP，增加經(jīng)BCRP介導(dǎo)的肝臟外排代謝藥物的暴露量，如瑞舒伐他汀。

【億珂藥物過量】
目前在伊布替尼用藥過量的處理方面尚無具體經(jīng)驗。1例健康受試者使用1680mg本品后出現(xiàn)可逆性4級肝酶升高（AST和ALT）。對服用了超過推薦劑量的本品的患者進行密切監(jiān)測，給予適當?shù)闹С中灾委煛?br />
【億珂臨床試驗】
套細胞淋巴瘤
試驗PCYC-1104-CA
一項開放性、多中心、單組試驗（PCYC-1104-
CA）中評價了本品治療111例既往接受過至少一種治療的MCL經(jīng)治患者的安全性和療效?；颊咧形荒挲g是68歲（范圍：40-84歲），77％是男性，92％是高加索人。基線時，89％的患者基線ECOG體能狀態(tài)評分是0或1。距診斷后的中位時間是42個月，既往治療的中位數(shù)是3（范圍：1-5次治療），其中11％的患者既往接受過干細胞移植?；€時，39％的患者至少有一個腫瘤≥ 5 cm，49％的患者發(fā)生骨髓浸潤，54％的患者在篩選時有結(jié)外浸潤。
患者每日一次口服560 mg
本品，直到疾病進展或發(fā)生不耐受毒性。根據(jù)修訂版國際工作組（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）標準評估腫瘤緩解。這項研究中的主要終點是研究者評估的總體緩解率（ORR）。
服用本品后的緩解情況見表12。
表12：研究者評估的MCL患者的總體緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）
獨立審查委員會（IRC）對成像掃描進行了獨立的閱片和解釋。IRC審查結(jié)果顯示ORR為69％。中位至緩解時間為1.9個月。
淋巴細胞增多癥
MCL研究中，開始服用本品后33％患者的淋巴細胞計數(shù)暫時升高（即，較基線升高≥50％且高于絕對淋巴細胞計數(shù)5000/mcL）?；颊呓邮鼙酒分委煹那皫字軆H發(fā)生淋巴細胞增多癥，中位消退時間是8周。
試驗MCL-3001
一項隨機、III期、開放性、多中心臨床試驗MCL3001評估了本品對既往至少接受了一種治療的MCL患者的安全性和療效，入組了280例受試者。受試者按1:1的比例隨機分配至治療組，接受本品口服560mg每日一次給藥，共21天，或在第1周期第1、8、15天接受Temsirolimus 175mg靜脈給藥，之后每個21天周期的第1、8、15天接受75 mg靜脈給藥。兩組的治療一直持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。中位年齡為68歲（
范圍：34-88），其中74％為男性，87％為高加索人。自診斷后的中位時間為43個月，既往治療的中位數(shù)為2次（范圍：1-9次），包括51％既往接受過高劑量化療，18％既往接受過硼替佐米治療，5％既往接受過來那度胺治療，24％既往接受過干細胞移植?；€時，53％的受試者出現(xiàn)巨大腫瘤（≥5 cm），21％的受試者簡化MIPI分值為高危，在篩選時，60％的受試者患有淋巴結(jié)外疾病，54％的受試者有骨髓浸潤。
根據(jù)修訂版國際工作組（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）標準由IRC評估無進展生存期（PFS）。研究MCL3001的療效結(jié)果見表13，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。
表13：復(fù)發(fā)或難治性MCL受試者中的療效結(jié)果（試驗MCL3001）
a
IRC評估；
接受本品治療的受試者中，僅有小部分較temsirolimus發(fā)生了具有臨床意義的淋巴瘤癥狀惡化（27％ vs 52％），且本品較temsirolimus至癥狀惡化更為緩慢（HR0.27，p?0.0001）。
圖1：試驗MCL-3001的無進展生存期Kaplan-Meier曲線（ITT人群）
慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）
一項非對照試驗和三項隨機、對照試驗證實了本品治療CLL/SLL患者的安全性和療效。
試驗PCYC-1102-CA
在48例經(jīng)治CLL患者中進行了一項開放性、多中心試驗?；颊叩闹形荒挲g為67歲（范圍：37-82歲），其中71％是男性，94％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀況評分為0或1。距診斷后的中位時間為80個月，既往治療的中位數(shù)為4次（范圍：1-12次）?；€時，46％的患者有至少一個腫瘤≥5 cm。每日一次口服420 mg
本品，直到疾病進展或發(fā)生不耐受毒性。獨立審查委員會根據(jù)修訂版國際工作組CLL標準評估 ORR 和DOR。ORR為58.3％（95％CI：43.2％，72.4％），均為部分緩解。無患者達到完全緩解。DOR的范圍為5.6-24.2 個月。未達到中位DOR。
試驗PCYC-1112-CA
在經(jīng)治CLL或SLL患者中進行了一項本品與奧法木單抗對照的隨機、多中心、開放性III期試驗?；颊撸╪ =391）按照1:1的比例隨機分至兩組，其中一組給予本品每日劑量為420mg，直到疾病進展或出現(xiàn)不耐受毒性；另一組給予奧法木單抗，初始劑量為300mg，給藥1周之后每周劑量為2000
mg，共給藥7次，隨后每4周給藥一次，共給藥4次。57例隨機分配至奧法木單抗組的患者在疾病進展后交叉接受本品治療?；颊叩闹形荒挲g為67歲（范圍：30-88歲），其中68％是男性，90％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。試驗入組了373例CLL患者和18例SLL患者。距診斷后的中位時間為91個月，既往治療的中位數(shù)為2次（范圍：1-13次）。基線時，58％的患者有至少一個腫瘤≥ 5cm。32％的患者有17p缺失。
試驗PCYC-1112-
CA的療效結(jié)果見表14，獨立審查委員會（IRC）根據(jù)IWCLL標準評估的PFS和OS的Kaplan-Meier曲線分別見圖2和圖3。
表14：試驗PCYC-1112-CA的療效結(jié)果
a 兩組均未達到中位OS
b 由IRC評估。所有患者均達到部分緩解；尚無患者達到完全緩解。
圖2：試驗PCYC-1112-CA中無進展生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線
圖3：試驗PCYC-1112-CA中總生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線
試驗PCYC-1112-CA中有17p缺失的CLL/SLL
試驗PCYC-1112-

CA入組了127例有17p缺失的CLL/SLL患者?；颊叩闹形荒挲g為67歲（范圍：30-84歲），其中62％是男性，88％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。

由IRC評估PFS和ORR。17p缺失的CLL/SLL患者的療效結(jié)果見表15。

表15：試驗PCYC-1112-CA中17p缺失的CLL/SLL患者的療效結(jié)果
a 由IRC評估。所有患者均達到部分緩解；尚無患者達到完全緩解。
試驗CLL-3001
在既往經(jīng)治CLL/SLL患者中進行了本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗(BR)與安慰劑聯(lián)合BR的一項隨機、多中心、雙盲的3期研究?；颊?n =
578)按1：1的比例隨機接受本品（每天420mg）或安慰劑與BR聯(lián)合給藥，直到疾病進展，或出現(xiàn)不可接受的毒性。所有患者接受BR最多6個周期（每個周期28天）。苯達莫司汀以70 mg /m2的劑量靜脈輸注30分鐘給藥，第1個周期在第2和3天，第2 –6個周期為第1天和第2天。利妥昔單抗在第一個周期第1天以375mg/m2的劑量給藥，在第2個到第6個周期的第1天以500 mg / m2的劑量給藥?；颊叩闹形荒挲g是64歲(范圍：31 -86歲)，66％為男性，91％為白人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。自診斷之日起的中位時間為5.9年，治療前的中位治療次數(shù)是2(范圍：1 –
11次)。在基線，56％的患者至少有一個腫瘤> 5 cm，26％的患者有11q缺失。
試驗CLL-3001的療效結(jié)果見表16。PFS的KAPLAN MEIER曲線如圖4所示。
表16：試驗CLL-3001的療效結(jié)果
a 由IRC評估本品 BR組中的24例受試者（8.3％）和安慰劑BR組中的6例受試者（2.1％）達到了完全緩解。
BR=苯達莫司汀與利妥昔單抗；CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險比。
圖4：試驗CLL-3001中無進展生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線
淋巴細胞增多癥

在CLL研究中，66％的患者服用本品后出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)升高（即，較基線升高≥50％且高于絕對淋巴細胞計數(shù)5,000/mcL）?；颊呓邮鼙酒分委煹牡?個月內(nèi)僅發(fā)生淋巴細胞增多癥，中位消退時間是14周（范圍：0.1-104周）。當本品與化療聯(lián)合給藥時，本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗與安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗的淋巴細胞增多癥的發(fā)生率分別為7％和6％。

亞太臨床研究PCI-32765CLL3002

在既往經(jīng)治CLL或SLL患者中進行了一項比較本品與利妥昔單抗的隨機、多中心、開放性、III期研究。患者（N = 160）按2:1的比例隨機分配接受本品（420mg，每日1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不耐受的毒性）或利妥昔單抗（起始劑量為375mg/m2，給藥1周后劑量調(diào)整為500mg/m2，每2周1次，給藥3次，之后每4周1次，給藥4次）。利妥昔單抗組16例（30％）患者出現(xiàn)疾病進展后交叉接受了本品治療。中位年齡為66歲（范圍：21-
87歲），男性占71％，中國患者占85％。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分均為0或1。試驗總計入組了151例CLL患者和9例SLL患者。距診斷后的中位時間為41個月，既往治療的中位數(shù)為2（范圍：1-14次）?；€時，43.8％的患者有至少1處腫瘤≥5cm。22.5％的患者（36例，其中中國患者26例）有17p缺失。
研究者根據(jù)IWCLL標準對無進展生存期（PFS）進行了評估，結(jié)果顯示死亡或進展風(fēng)險降低了約80％。盡管進行了交叉治療，但總生存期（OS）分析仍顯示出本品組較優(yōu)的趨勢（風(fēng)險比[HR] = 0.45）。該研究的療效結(jié)果參見表17。
表17：PCI32765CLL3002中的療效結(jié)果
PFS結(jié)果顯示所有亞組分析中（包括年齡、性別、篩選時Rai分期、嘌呤類治療耐藥、17p缺失、基線ECOG評分、既往治療線數(shù)和11q缺失）均得出與整體人群分析一致的結(jié)果：
伊布替尼治療組相比于利妥昔單抗組PFS延長。

【億珂藥理毒理】
藥理作用
伊布替尼為小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑。伊布替尼與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵，從而抑制BTK的酶活性。BTK是B細胞抗原受體（BCR）和細胞因子受體通路的信號分子。BTK通過B細胞表面受體活化的信號通路為B細胞遷徙、趨化和黏附的必需途徑。非臨床研究結(jié)果顯示，伊布替尼抑制了惡性B細胞的體內(nèi)增殖和存活以及體外細胞遷徙和基底黏附。
在復(fù)發(fā)性B細胞淋巴瘤患者中，伊布替尼2.5mg/kg/天以上劑量（平均體重70kg以上時，≥175mg/天）給藥24小時內(nèi)，外周血單核細胞BTK活性位點的結(jié)合率在90％以上。在健康受試者，給予3倍的最大推薦劑量（1680mg），伊布替尼未引起臨床相關(guān)的QT延長。
毒理研究
尚未進行伊布替尼的致癌性研究。
遺傳毒性
伊布替尼Ames試驗、CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗（劑量達2000mg/kg）結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
伊布替尼（100mg/kg/天）在雄性大鼠交配前和交配期經(jīng)口連續(xù)給藥4周，在雌性大鼠交配前和交配期間經(jīng)口連續(xù)給藥2周，雄性大鼠給藥至試驗結(jié)束，雌性大鼠給藥至受孕第7天（GD7），結(jié)果顯示給藥劑量達100mg/kg（相當于人體劑量16mg/kg）時，未見對雄性
和雌性大鼠的生育力或生殖能力有影響。
妊娠大鼠在胎仔器官形成期經(jīng)口給予伊布替尼（10、40、80mg/kg/天），結(jié)果顯示，伊布替尼（80mg/kg/天）引起大鼠心臟和主要血管畸形，胚胎再吸收和著床后丟失率增加。
伊布替尼（80mg/kg/天）在大鼠體內(nèi)的暴露量大約相當于套細胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的14倍，相當于慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者或華氏巨球蛋白血癥（WM）患者420mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的20倍。伊布替尼（40mg/kg/天及以上劑量引起大鼠胎仔體重減輕。伊布替尼（40mg/kg/天）在大鼠體內(nèi)的暴露量大約相當于套細胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的6倍。妊娠兔在胎仔器官形成期經(jīng)口給予伊布替尼（5、15、45mg/kg/天）。伊布替尼（15mg/kg/天及以上劑量）引起兔胎仔胸骨融合。伊布替尼（45mg/kg/天）引起兔胚胎再吸收和著床后丟失率增加。伊布替尼（15mg/kg/天）在兔體內(nèi)的暴露量大約相當于套細胞淋巴瘤(MCL)患者56
0mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的2倍，相當于慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)患者或華氏巨球蛋白血癥（WM）患者420mg/天劑量下體內(nèi)暴露量的2.8倍。

【億珂藥代動力學(xué)】
吸收
伊布替尼口服吸收的中位Tmax是1-2小時。隨著劑量升高到840mg，暴露量增加。給藥劑量為560 mg時，患者的穩(wěn)態(tài)AUC（均值 ± 標準差）為953 ± 705ng?h/mL；給藥劑量為420 mg時，患者的穩(wěn)態(tài)AUC（均值 ± 標準差）為680 ±517ng?h/mL。空腹狀態(tài)下患者（n=8）口服吸收的絕對生物利用度為2.9％（90％ CI=2.1-3.9），進食狀態(tài)下吸收加倍。和禁食過夜后給藥相比，與食物同服時伊布替尼的最大血藥濃度（Cmax）增加約2-4倍，AUC值增加約2倍。
分布
伊布替尼在體外與人血漿蛋白的可逆結(jié)合率為97.3％，在50-1000ng/mL范圍內(nèi)沒有濃度依賴性。分布容積（Vd）為 683
L，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vd,ss/F）約為10000 L。
代謝
代謝是伊布替尼消除的主要途徑。伊布替尼主要通過細胞色素P450CYP3A代謝成多種代謝產(chǎn)物，一小部分通過CYP2D6代謝?；钚源x產(chǎn)物PCI45227是一種二氫二醇類化合物，對BTK的抑制活性約為伊布替尼的1/15。穩(wěn)態(tài)時主要代謝產(chǎn)物PCI-45227與原型藥物的比值范圍是1-2.8。
消除
空腹和進食狀態(tài)下的靜脈清除率分別為62 L/h和76L/h。在空腹和進食狀態(tài)下，表觀口服清除率分別約為2000 L/h和1000L/h，這與較高的首過效應(yīng)相符。伊布替尼的藥物半衰期為4-6小時。
伊布替尼（大多以代謝產(chǎn)物的形式）主要經(jīng)糞便消除。健康受試者單次口服放射性標記的[14C]-
伊布替尼后，大約90％的放射性劑量在168小時內(nèi)排泄，其中大部分（80％）經(jīng)糞便排泄，不到10％經(jīng)尿液排泄。糞便中的原型伊布替尼約占放射性標記排泄物的1％，尿液中沒有
原型伊布替尼，其余均為代謝產(chǎn)物。
年齡
在老年患者中（67-81歲），預(yù)期伊布替尼暴露量高14％。不需要根據(jù)年齡對劑量進行調(diào)整。
性別
性別對伊布替尼的全身清除率無影響。
種族
對亞太研究PCI32765CLL3002中20例復(fù)發(fā)或難治性CLL或SLL中國受試者的藥代動力學(xué)特性進行了評估。與其他人群相比，中國受試者中本品的暴露參數(shù)在其他人群的范圍之內(nèi)。
腎臟損害
伊布替尼并非主要經(jīng)腎臟清除；代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄量低于劑量的10％。肌酐清除率（CrCL）> 25 mL/min對本品的暴露量沒有影響。沒有關(guān)于重度腎臟損害（CrCL < 25mL/min）患者或透析患者的數(shù)據(jù)。
肝損傷
伊布替尼在肝臟中代謝。在肝損傷試驗中，非癌癥受試者接受140mg本品單次給藥。與肝功能正常的受試者相比，輕度（n=6）、中度（n=10）和重度（n=8）肝損傷患者接受本品后的AUC值分別增加了2.7倍、8.2倍和9.8倍。與肝功能正常的受試者相比，輕度、中度和重度肝損傷患者接受本品后的Cmax分別增加了5.2倍、8.8倍和7.0倍（參見用法用量中特殊人群用藥）。
藥物相互作用
伊布替尼與CYP3A抑制劑同時給藥18例健康志愿者在空腹條件下進行了一項序貫設(shè)計試驗，第1天單次給予伊布替尼120 mg，第7天單次給予伊布替尼40 mg和酮康唑400 mg（第4-9天每天一次）。酮康唑使伊布替尼劑量歸一化后的Cmax和AUC分別升高了29倍和24倍。
仿真結(jié)果表明，空腹狀態(tài)下服用中效CYP3A抑制劑（地爾硫卓和紅霉素），將導(dǎo)致伊布替尼的AUC升高5-8倍。
伊布替尼與CYP3A誘導(dǎo)劑同時給藥
在一項藥物相互作用的研究中，PK數(shù)據(jù)顯示利福平（一種強效CYP3A誘導(dǎo)劑）導(dǎo)致伊布替尼的Cmax和AUC值分別降低13倍和10倍以上。PBPK的仿真結(jié)果顯示，中效CYP3A誘導(dǎo)劑（依法韋侖）導(dǎo)致伊布替尼的AUC值降低3倍。
伊布替尼與CYP底物同時給藥
體外研究表明，臨床劑量下的伊布替尼（I/Ki < 0.07，利用給藥560mg時的平均Cmax計算得到）和PCI-45227 （I/Ki <0.03）不太可能是任何一種主要的CYP的抑制劑。伊布替尼和PCI45227是CYP450同工酶在體外的弱效誘導(dǎo)劑。
伊布替尼與轉(zhuǎn)運體底物同時給藥
體外研究表明，伊布替尼雖然不是p-糖蛋白（Pgp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉(zhuǎn)運體的底物，卻是二者的體外抑制劑。臨床劑量下的全身用伊布替尼不太可能是P-gp的抑制劑（[I]1/Ki <0.1），但可能抑制BCRP?？诜盟幒缶植繚舛认鄬^高，因此伊布替尼可能對胃腸道中的P-gp或BCRP底物有影響。治療指數(shù)窄的Pgp或BCRP底物類口服藥物（例如，地高辛和甲氨蝶呤）與本品同時給藥可能會使這類藥物的血液濃度升高。

伊布替尼膠囊(億珂)說明書