【?？删S不良反應(yīng)】
本說(shuō)明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由安羅替尼引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 迄今共獲得了來(lái)自9項(xiàng)臨床試驗(yàn)的835例患者暴露于安羅替尼的安全性數(shù)據(jù)，這些患者采用起始劑量為12mg，連服2周，停藥1周的用藥方案，這些研究匯總安全性數(shù)據(jù)中報(bào)告的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20％)為高血壓，乏力，手足皮膚反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)、肝功能異常，甲狀腺功能異常，高血脂和蛋白尿等。 安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)信息主要來(lái)自一項(xiàng)多中心，隨機(jī)、雙盲，安慰劑對(duì)照的111期臨床試驗(yàn)(ALTERO303，n=437)，以及一項(xiàng)多中心，隨機(jī).雙盲、安慰劑對(duì)照的1期臨床試驗(yàn)(ALTERO302, n≈117) ALTERO303研究入組了至少接受過(guò)2種系統(tǒng)性化療后進(jìn)展或無(wú)法耐受的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，存在EGFR突變或ALK陽(yáng)性患者還需接受過(guò)相應(yīng)靶向藥物治療后進(jìn)展或不能耐受. ECOG (東部腫瘤協(xié)作組織)體力狀況評(píng)分為0~1分;試驗(yàn) 排除了有出血傾向，藥物控制不理想的高血壓.凝血功能異常以及24小時(shí)尿蛋白定量> 1 .0g的患者。294例患者服用安羅替尼治療，起始劑量為12mg，每日一次，口服，連續(xù)服藥2周.停藥1周，每3周(21天)為一個(gè)周期。57. 14％ (168/294) 的受試者 接受了6個(gè)周期及以上的治療。安羅替尼組25例患者(8.50％ )發(fā)生了劑量下調(diào)(從12mg下調(diào)至10mg)，3例(1.02％)發(fā)生了第二次下調(diào)(從10mg下調(diào)至8mg)。導(dǎo)致劑量下調(diào)的主要不良反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)，高血壓，腹瀉.厭食、口腔黏膜炎、肝功能異常、蛋白尿、高血脂和乏力。 安羅替尼組和安慰劑組所有級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率分別為97.28％和88.11％，3級(jí)及以，上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為47.28％和18.18％。表3列出了ALTERO303研究中安羅替尼組與安慰劑組發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)及發(fā)生率≥2％的3級(jí)以上的不良反應(yīng)(根據(jù)NCI-CTC AE4.0分級(jí))。 出血 ALTER0303研究中，兩組報(bào)告的主要出血事件為咯血，并報(bào)告了致死性的咯血。安羅替尼組還報(bào)告了鼻出血13例(4.42％)，下消化道出血13例(4.42％，1例為3級(jí))，支氣管出血5例(1.70％)，這些出血發(fā)生率均高于安慰劑組，大多為1/2級(jí)，在安羅替尼組還報(bào)告了喉部出血4例(1.36％，2例為3級(jí)), 牙齦出血3例(1.02％， 1例為3級(jí))，肛門出血2例(0.68％)，肉眼血尿2例(0.68％)，子宮出血，眼底出血各1例(0.34％)，均為1-2級(jí)，這些出血事件在安慰劑組均未見(jiàn)報(bào)告，另安羅替尼組和安慰劑組各報(bào)告1例(0.34％和0.70％) 腦出血事件，判斷與研究治療可能無(wú)關(guān)。 血栓/栓塞事件ALTERO303研究中， 安羅替尼組報(bào)告了3例( 1.02％) 肺動(dòng)脈血栓，其中1例為3級(jí)， 1例4級(jí); 3例(1.02％) 腔靜脈血栓，其中2例為3級(jí).安慰劑組未報(bào)告血栓/栓塞事件。 間質(zhì)性肺病 有報(bào)道同類藥物在臨床使用中可引起間質(zhì)性肺病.在ALTERO303研究中，安羅替尼組報(bào)告4例(1.36％)急性間質(zhì)性肺炎，其中2級(jí)1例(0.34％) ，3級(jí)以上3例(1.02％)，安慰劑組未報(bào)告間質(zhì)性肺病事件。 氣胸，在ALTER0303研究中，安羅替尼組報(bào)告5例(1.70％)氣胸不良事件，而安慰劑組未見(jiàn)報(bào)告。 II期ALTERO302臨床研究納入的患者與ALETRO303相似,但ALTER03Q2研究納入了ECOG評(píng)分2分和基因狀態(tài)不明確的患者，60例患者接受了安羅替尼12mg連用2周停藥1周進(jìn)行治療。安羅替尼組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為86.67 ％ (52/60)和52.63％ (30/57)， 3/4 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為21.6％(13/60)和5.26％ (3/57) 。安羅替尼組發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)有:高血壓:(53.33％)、手足皮膚反應(yīng)（25.00％)，乏力(18.33％)、腹瀉(15.60％)愛(ài)口腔粘膜炎(13.33％)。口咽疼痛(11.67％）、皮疹(10.00％ ) ,咳嗽(8.33％) ，聲音嘶啞(8.33％)甲狀腺功能減退(6.67％) 和咯血(5.00％ ) 實(shí)驗(yàn)室檢查異常(≥5％) 包括: 血促甲狀腺激素升高(31.67％)、血甘油三 酯升高 (18.33％)、血膽固醇升高( 16.67％)，蛋白尿(15.00％），低密度脂蛋白升高(11.67％)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高(11.67％)，ALT升高(10.00％)和血膽紅素升高(6.67％) ，II期研究的安全性特征與III期研究大體相似。

【?？删S禁忌】

對(duì)本品任何成份過(guò)敏者應(yīng)禁用，中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者禁用，重度肝腎功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期婦女禁用。

【福可維藥物相互作用】
本品目前尚未開(kāi)展正式的藥物相互作用研究。 CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑及抑制劑對(duì)安羅替尼的影響安羅替，尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝. CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(利福平，利福布丁，利福噴丁、地塞米松、苯妥英，卡馬西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2誘導(dǎo)劑(孟魯司特. 奧美拉唑，莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。 CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(酮康唑、伊曲康唑，克拉霉素，伏立康唑，泰利霉素，沙奎那韋， 利托拉韋等), 和CYP1A2強(qiáng)抑制劑(環(huán)丙沙星，依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。 建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用。 安羅替尼對(duì)其他藥物的影響 安羅替尼對(duì)CYP3A4、CYP2B6. CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19有中等強(qiáng)度的抑制作用(IC50在 1~ 10μM范圍內(nèi))，對(duì)CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4無(wú)明顯的誘導(dǎo)作用。應(yīng)避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時(shí)應(yīng)用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法令等。

【?？删S藥物過(guò)量】
本品的推薦劑量是12mg，每天1次，連服2周停藥1周，每21天一個(gè)周期。I期耐受性研究中，10mg不間斷給藥的4例患者，2例出現(xiàn)3級(jí)高血壓，在16mg連服2周停藥1周的用藥方案下，3例患者出現(xiàn)1例3級(jí)高血壓，1例3級(jí)乏力，因此安羅替尼須嚴(yán)格按照用法用量中每三周連服2周停藥1周給藥。 尚無(wú)針對(duì)安羅替尼的解毒藥，如懷疑服用過(guò)量，則應(yīng)立即停藥并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥支持治療。

【?？删S臨床試驗(yàn)】
局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。 ALTER0303是一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑平行對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，納入了437例經(jīng)過(guò)至少兩種系統(tǒng)化療后失敗(EGFR突變和ALK陽(yáng)性的患者還需接受過(guò)相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展)的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。主要研究終點(diǎn)為總生存期(OS)。次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)，患者按2:1隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294) ，對(duì)照組給予安慰劑(n=143)437例受試者中，55.6％為60歲以下，65.2％為男性，20.1％為ECOG評(píng)分0分，79.3％為1分，5.0％為IIIB期，94.5％為IV期;76.9％為腺癌，19. 7％為鱗癌或腺鱗癌，3. 4％為其它亞型;31.6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽(yáng)性，96. 4％的基因突變陽(yáng)性患者接受了相應(yīng)靶向治療，52.9％接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療，41.9％既往接受過(guò)放療。兩組的基線性別、年齡，分期、ECOG評(píng)分.組織學(xué)類型.基因突變狀態(tài)，既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時(shí)間為6個(gè)周期，安慰劑組中位治療時(shí)間為2個(gè)周期. 研究在發(fā)生了292例生存事件(66.82％) 時(shí)對(duì)主要終點(diǎn)進(jìn)行了有效性分析，安羅替尼組中位總生存期為9.46月(95％Cl為8.05~10.45)，安慰劑組為6.37月(95％Cl為4.93-7.98) ，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)比(HR) 為0.70，95％Cl為0.55-0.89. p≈0.002，對(duì)比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風(fēng)險(xiǎn)，接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.53％，安慰劑組為27.79％，主要有效性數(shù)據(jù)見(jiàn)表4. 基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析， 在ALTER0303研究中，31.6％ (138/437) 的患者為EGFR突變陽(yáng)性，陽(yáng)性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽(yáng)性(21 例}和陰性或狀態(tài)不明亞組(96例)也觀察到了-致獲益趨勢(shì)，表6列出了ALTER0303試驗(yàn)EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù). 在ALTER0303研究中未對(duì)EGFR突變陽(yáng)性患者接受既往靶向藥物治療后進(jìn)展的患者進(jìn)行T790M耐藥突變的檢測(cè)，針對(duì)T790M陽(yáng)性患者的獲益尚需進(jìn)一步研究證實(shí)， 安羅替尼針對(duì)該人群的研究正在進(jìn)行中。

【福可維藥理毒理】
藥理作用 安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑.激酶抑制試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1 (IC50為26.9 nM) VEGFR2 (IC50為0.2 nM) . VEGFR3 (IC50為0.7nM)、c-Kit (IC50為14.8 nM)，PDGFAβ (IC50為115 nM)的激酶活性. 體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細(xì)胞株(786-Q. A375. A549. Caki-1. U87MG. MDA-MB-231.HT-29、NC1-H526. HMC-1) 的增殖，IC50在3.0~12.5μM之間;在HUVECs細(xì)胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在Mo7e細(xì)胞中 可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在U87MG細(xì)胞中可顯薯抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化; 可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖。遷移、小管形成;可抑制大鼠動(dòng)脈環(huán)微血管樣結(jié)構(gòu)的形成。 毒理研究 一般毒理: SD大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予安羅替尼0.2.0.8和3.0mg/kg.停藥恢復(fù)6周，未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量 (NOAEL)為0.8mg/kg，按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.65倍;在3.0mg/kg 出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，毒性靶器官為牙齒和腎臟，Beagle犬連續(xù)39周經(jīng)口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復(fù)6周，NOAEL < 0.02mg/kg.按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.05倍，主要毒性反應(yīng)為小動(dòng)脈/微動(dòng)脈動(dòng)脈炎及其繼發(fā)性改變. 遺傳毒性;安羅替尼Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞(CHL)染色體畸變?cè)囼?yàn)以及小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性. 生殖毒性:生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.25，1.0、4.0mg/kg. 雄鼠可見(jiàn)雙側(cè)附睪體積減小(1/24)，輕微~輕度前列腺萎縮(10/24) ，輕微~中度精囊腺萎縮(13/24) ;雌鼠可見(jiàn)黃體數(shù)，著床腺數(shù)、妊娠率，受孕率. 胎盤，子宮、卵巢重量或系數(shù)降低，子宮腺. 妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數(shù)，著床前/后/總丟失率升高，活胎數(shù)降低。該試驗(yàn)NOAEL為1mg/kg (按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍) . 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3. 0.6和1.8mg/kg， 可見(jiàn)活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重最減輕，胎仔個(gè)體發(fā)育小，畸胎個(gè)數(shù)及發(fā)生畸形胎的窩數(shù)明顯增加(179/200只， 22/22窩) 主要畸形表現(xiàn)為水腫、短尾或無(wú)尾. 卷尾;胎仔腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加;胎仔尾椎、胸骨柄、劍突. 掌骨和近端指(跖)骨骨化點(diǎn)減少。胎仔第m . N胸骨.顱骨.腰椎和胸椎發(fā)育不全的發(fā)生率增加，肋骨畸形的發(fā)生率增加。該試驗(yàn)NOAEL <0.3mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍). 妊娠兔經(jīng)口給予安羅替尼0.15.0.3. 0.9mg/kg，可見(jiàn)妊娠子宮、胎盤子宮，胎盤重量及子宮，卵巢臟器重量/系數(shù)降低，黃體數(shù)、著床腺數(shù)，妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數(shù)降低，吸收胎數(shù)，丟失率升高，胎仔發(fā)育遲緩(重量降低.骨骼骨化數(shù)/程度降低)，外觀. 內(nèi)臟及骨骼變異率或畸形率升高.該試驗(yàn)NOAEL < 0.15mg/kg (按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)， 圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3.0.6和1.8mg/kg. 可見(jiàn)親代母鼠死亡. 吸收胎數(shù)，死胎數(shù)、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量.妊娠率降低: 子代大鼠出生存活率、哺育成活率，體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg (按體表面積計(jì)算.約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進(jìn)入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30~50％. 致癌性:安羅替尼尚未進(jìn)行致癌性研究。

【福可維藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收: 12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg.安羅替尼血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間為9.3小時(shí)，體內(nèi)消除較慢，平均消除半衰期為113小時(shí)，高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時(shí)服用時(shí)安羅替尼的體內(nèi)總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對(duì)本品的生物利用度影響未知。 19名實(shí)體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替呢膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為6~11h;平均消除半衰期為95~116h;在10~ 16mg劑量范圍內(nèi)，安羅替尼的體內(nèi)暴露水平與給藥劑量呈正相關(guān)，但線性關(guān)系不確定，未見(jiàn)明顯性別差異，15名實(shí)體瘤患者采用12mg劑量每天用藥1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為一個(gè)給藥周期進(jìn)行給藥后，受試者體內(nèi)原形藥物的血漿藥物濃度在連續(xù)給藥第14天后達(dá)到峰值，在第一個(gè)周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達(dá)到21.1-121ng/mL.停藥-周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05-28.5ng/mL;第二個(gè)周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達(dá)到22.1~101ng/mL.經(jīng)過(guò)2個(gè)周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見(jiàn)明顯變化。 分布: 晚期腫瘸受試者單次空腹口服12mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061~3312L.用平衡透析法(體外)測(cè)得安羅替尼人血漿蛋白結(jié)合率為93％.在300~ 1200ng/mL范圍內(nèi)無(wú)濃度依賴. 代謝: 安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經(jīng), CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9. CYP2C19和CYP2D6代謝; 安羅替尼不是P-糖蛋白的底物. 排泄: 在一項(xiàng)14C標(biāo)記的安羅替尼物質(zhì)平衡的人體試驗(yàn)中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(shí)(110天)后，檢測(cè)到安羅替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％.其中經(jīng)糞便的排泄量為劑量的48.52％，經(jīng)尿液的排泄量為劑量的13.52％. 特殊人群 尚未針對(duì)特殊人群如肝腎功能不全人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

鹽酸安羅替尼膠囊(?？删S)說(shuō)明書