不良反應(yīng)
磺達(dá)肝癸鈉2.5mg的安全性已經(jīng)在下列研究中得到過(guò)評(píng)價(jià)：
- 3,595例接受下肢重大骨科手術(shù)的患者治療達(dá)9天；
- 327例接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者在初始預(yù)防性治療1周后繼續(xù)使用3周；
- 1407例接受腹部外科手術(shù)的患者治療達(dá)9天；
- 425例有血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者接受治療達(dá)14天；
- 10,057例不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者接受本品治療；
- 6,036例患者因ST段抬高心肌梗死急性冠狀動(dòng)脈綜合征接受本品治療。
用于防治靜脈血栓栓塞時(shí)，研究者報(bào)道的至少可能與磺達(dá)肝癸鈉有關(guān)的不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分組如下(很常見(jiàn)≥1/10；常見(jiàn)：≥1/100至<1/10；不常見(jiàn)：≥1/1,000至≤1/100；很少見(jiàn)：≥1/10,000至≤1/1,000；極少見(jiàn)≤1/10,000)以及根據(jù)嚴(yán)重程度降低的系統(tǒng)器官分類；這些不良反應(yīng)應(yīng)根據(jù)外科和藥物治療的情況進(jìn)行解釋。
在其他研究中或上市后的經(jīng)驗(yàn)中，已經(jīng)報(bào)道了很少見(jiàn)的顱內(nèi)/腦內(nèi)以及后腹膜出血的病例。
在急性冠狀動(dòng)脈綜合征研究項(xiàng)目中報(bào)道的不良事件與靜脈血栓栓塞癥防治中所鑒定的不良藥物反應(yīng)是一致的。
出血是不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中較常報(bào)道的事件。在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素治療達(dá)9天時(shí)，裁定大出血事件的發(fā)生率分別2.1%（磺達(dá)肝癸鈉)和4.1%(依諾肝素)；在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素治療達(dá)9天時(shí)，根據(jù)修訂TLMI標(biāo)準(zhǔn)裁定的嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率分別為1.1%(磺達(dá)肝癸鈉)和1.40%(對(duì)照藥物[普通肝素/安慰劑]）。
在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常報(bào)道的非出血性不良事件(在使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中至少有1%的發(fā)生率)為頭疼、胸痛和心房顫動(dòng)。
在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常報(bào)道的非出血性不良事件（在使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中至少有1%的發(fā)生率)為心房顫動(dòng)、發(fā)熱、胸痛、頭痛、室性心動(dòng)過(guò)速、嘔吐和低血壓。
禁忌
下列情況禁用本品：
-已知對(duì)磺達(dá)肝癸鈉或本品中任何賦形劑成分過(guò)敏；
-具有臨床意義的活動(dòng)性出血；
-急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；
-肌酐清除率<20ml/min的嚴(yán)重腎臟損害。
注意事項(xiàng)
磺達(dá)肝癸鈉不能通過(guò)肌肉內(nèi)注射給予。
出血
出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者如先天性或獲得性出血異常(如血小板計(jì)數(shù)<50,000/mm3)、胃腸道活動(dòng)性潰瘍疾病以及近期顱內(nèi)出血或腦、脊髓或眼科手術(shù)后不久以及下列特殊的患者群中，磺達(dá)肝癸鈉的使用應(yīng)謹(jǐn)慎。
對(duì)于靜脈血栓栓塞的防治，任何能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物不應(yīng)與磺達(dá)肝癸鈉合并使用。這些藥物包括地西盧定(desirudin)、溶栓藥物、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、肝素、肝素類似物或低分子肝素。必要時(shí)，應(yīng)根據(jù)【藥物相互作用】中的信息合并使用維生素K拮抗劑。其他抗血小板藥物(乙酰水楊酸，雙嘧達(dá)莫，苯磺保泰松，噻氧匹定或氯吡格雷)以及非甾體抗炎藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果有必要合用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治療，磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)謹(jǐn)慎使用于那些正在同時(shí)接受其他能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療的患者(如GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑或溶栓劑)。
經(jīng)皮介入治療（PCI）以及導(dǎo)引導(dǎo)管血栓風(fēng)險(xiǎn)
在接受直接PCI的ST段抬高心肌梗死患者中，不推薦在PCI術(shù)前和術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉。類似地，在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者出現(xiàn)需要緊急血運(yùn)重建的危及生命的情況時(shí)，不推薦在PCI術(shù)前和術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉。這些患者為難治性心絞痛或反復(fù)發(fā)作心絞痛伴動(dòng)態(tài)ST段改變的患者、心力衰竭、危及生命的心律失?；蜓鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者。
在接受非直接PCI的不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中，不建議在PCI術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉作為單一抗凝藥物，因此應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐呐R床治療情況使用普通肝素(見(jiàn)【用法用量】部分)。
有關(guān)使用磺達(dá)肝癸鈉治療的患者在接受非直接PCI術(shù)期間使用普通肝素的資料有限(見(jiàn)【藥理毒理】部分)。那些接受非直接PCI術(shù)的患者，在使用最后一次磺達(dá)肝癸鈉6-24小時(shí)后，普通肝素的中位數(shù)劑量為8000IU，大出血的發(fā)生率為2%（2/98)。那些接受非直接PCI術(shù)的患者，在使用最后一次磺達(dá)肝癸鈉6小時(shí)內(nèi)，普通肝素的中位數(shù)劑量為5000IU，大出血的發(fā)生率為4.1%(2/49)。
臨床試驗(yàn)表明：與對(duì)照藥物相比，在PCI術(shù)期間使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行抗凝治療的患者發(fā)生導(dǎo)引導(dǎo)管血栓的風(fēng)險(xiǎn)低但有所增加。不穩(wěn)定性心絞痛/能ST段抬高心肌梗死在接受非直接PCI術(shù)時(shí)的發(fā)生率為1.00%/0.3%(磺達(dá)肝癸鈉/依諾肝素)，ST段抬高心肌梗死在接受直接PCI時(shí)的發(fā)生率為1.2%/0%(磺達(dá)肝癸鈉/對(duì)照藥物)。
脊椎/硬膜外麻醉
在接受重大骨科手術(shù)的患者中，同時(shí)使用磺達(dá)肝癸鈉和脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)不能除外可導(dǎo)致長(zhǎng)期或永久癱瘓的硬膜外或脊椎血腫的發(fā)生。手術(shù)后使用留置硬膜外導(dǎo)管或合并使用其他影響止血的藥品時(shí)，這些罕見(jiàn)事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)較高。
老年患者
老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。由于腎功能通常隨年齡增加而降低，老年患者可以表現(xiàn)消除功能的降低而增加磺達(dá)肝癸鈉的暴露(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】部分)?；沁_(dá)肝癸鈉在老年患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)【用法用量】部分)。
低體重患者
體重<50kg的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加?；沁_(dá)肝癸鈉的消除隨體重減輕而減低?；沁_(dá)肝癸鈉在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)【用法用量】部分)。
腎功能損害
已知磺達(dá)肝癸鈉主要通過(guò)腎臟排出。
在腎功能損害患者中，特別是肌酐清除率小于30ml/min者，發(fā)生大出血和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)都增加。
●預(yù)防靜脈血栓栓塞-肌酐清除率<50ml/min的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)【用法用量】、【禁忌】和【藥代動(dòng)力學(xué)】部分)。在肌酐清除率小于20ml/min的患者中使用磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防靜脈血栓，現(xiàn)有臨床資料有限。因此，在這些患者中，不推薦使用磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防靜脈血栓(參見(jiàn)【用法用量】，【藥代動(dòng)力學(xué)】)。
●不穩(wěn)定性絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治療-治療不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死，有關(guān)肌酐清除率為20至30ml/min的患者使用磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次的現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)有限。因此，內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)確定治療的益處是否超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)【用法用量】和【禁忌】部分)。
嚴(yán)重肝功能受損
使用磺達(dá)肝癸鈉不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，由于嚴(yán)重肝功能受損的患者存在凝血因子的缺乏而使出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝癸鈉(見(jiàn)【用法用量】部分)。
肝素誘發(fā)血小板減少癥的患者
磺達(dá)肝癸鈉不能與血小板因子4結(jié)合，也不與來(lái)自Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血清發(fā)生交叉反應(yīng)?；沁_(dá)肝癸鈉的療效和安全性沒(méi)有在Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者中進(jìn)行過(guò)正式的研究。已經(jīng)收到在磺達(dá)肝癸鈉治療患者中出現(xiàn)肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）的罕見(jiàn)自發(fā)報(bào)告。迄今，尚未確立磺達(dá)肝癸鈉和HIT發(fā)生之間的因果關(guān)系。
橡膠達(dá)敏反應(yīng)-預(yù)灌裝注射器的外用針套含有天然固體乳膠，在乳膠過(guò)敏的個(gè)體中可能會(huì)造成過(guò)敏反應(yīng)。
對(duì)駕車和操作機(jī)械能力的影響
本品對(duì)駕車和操作機(jī)械能力的影響尚無(wú)研究。
配伍禁忌
由于沒(méi)有配伍禁忌方面的研究，本品不能與其他藥物混用。
使用、處理和處置指導(dǎo)
皮下注射與傳統(tǒng)注射器使用的方式相同。靜脈內(nèi)給藥應(yīng)通過(guò)一個(gè)現(xiàn)存的靜脈線路直接或使用小容量(25或50ml)0.9%生理鹽水袋給予。
在給藥前，均應(yīng)肉眼檢查注射溶液是否有顆粒樣物質(zhì)和變色的情況。
ARIXTRA®預(yù)灌式注射器針頭保護(hù)系統(tǒng)帶有一個(gè)自動(dòng)安全系統(tǒng)，以防注射后被針頭刺傷。任何未用的產(chǎn)品或廢料應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。
孕婦及哺乳期婦女用藥
有來(lái)自孕婦使用磺達(dá)肝癸鈉的適當(dāng)?shù)馁Y料。動(dòng)物研究由于藥物暴露有限而不足于說(shuō)明磺達(dá)肝癸鈉對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩和產(chǎn)后生長(zhǎng)的影響。除非明確需要，磺達(dá)肝癸鈉不應(yīng)用于孕婦。
磺達(dá)肝癸鈉可泌入大鼠乳汁中，但尚不知磺達(dá)肝癸鈉是否能分泌入人乳中。在使用磺達(dá)肝癸鈉治療期間不推薦哺乳。然而嬰兒尚不太可能通過(guò)口服吸收。
兒童用藥
本品在17歲以下患者中的安全性和療效尚沒(méi)有研究。
老年用藥
由于腎功能會(huì)隨年齡增大而降低，老年人對(duì)磺達(dá)肝癸鈉的消除能力會(huì)減低。大于75歲的老年人在進(jìn)行骨科手術(shù)時(shí)，其血漿清除率比[65歲的患者低1.2-1.4倍(詳見(jiàn)【用法用量】、【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】部分)。
藥物相互作用
磺達(dá)肝癸鈉與那些可增加出血危險(xiǎn)性的藥物聯(lián)合使用時(shí)，出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分)。
口服抗凝藥(華法林)、血小板抑制劑(乙酰水楊酸)、非甾體類抗炎藥物(吡羅昔康)以及地高辛不影響磺達(dá)肝癸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)。在藥物相互作用研究中所使用的磺達(dá)肝癸鈉劑量(10mg)高于目前磺達(dá)肝癸鈉適應(yīng)癥所用的推薦劑量?；沁_(dá)肝癸鈉既不影響華法林INR的活性，也不影響在使用乙酰水楊酸或吡羅昔康治療時(shí)的出血時(shí)間，也不影響穩(wěn)態(tài)下的地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)。
使用另一種抗凝藥物治療的后續(xù)治療
如果后續(xù)治療將使用肝素或低分子肝素，首次注射通常應(yīng)在末次注射磺達(dá)肝癸鈉一天后給予。
如果需要使用維生素K拮抗劑進(jìn)行后續(xù)治療，應(yīng)繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉治療直至達(dá)到INR目標(biāo)值。
藥物過(guò)量
磺達(dá)肝癸鈉使用推薦劑量以上的劑量可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。沒(méi)有已知針對(duì)磺達(dá)肝癸鈉的解藥。
與出血并發(fā)癥相關(guān)的藥物過(guò)量應(yīng)終止治療，并尋找主要原因。應(yīng)考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熑缤饪浦寡⒀褐脫Q，輸注新鮮血漿以及血漿置換。
臨床試驗(yàn)
下肢重大骨科手術(shù)的患者治療達(dá)9天來(lái)預(yù)防靜脈血栓栓塞事件(VTE)
有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉的臨床研究項(xiàng)目主要為證明其預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的療效即接受下肢重大骨科如髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)、膝關(guān)節(jié)手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者預(yù)防近端和遠(yuǎn)端深靜脈血栓以及肺栓塞發(fā)生的療效。超過(guò)8000例患者(髖關(guān)節(jié)骨折-1711例，髖關(guān)節(jié)置換-5829例，重大膝關(guān)節(jié)手術(shù)-1367例)在Ⅱ和Ⅲ期對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到了研究。手術(shù)后6-8小時(shí)開(kāi)始給予磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次與手術(shù)前12小時(shí)開(kāi)始給予依諾肝素40mg每日一次或手術(shù)后12-24小時(shí)開(kāi)始給予依諾肝素30mg每日兩次相比較。
這些研究的匯總分析中，使用推薦劑量的磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素相比，前者至手術(shù)后11天時(shí)所評(píng)價(jià)的靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率明顯降低(54%-95%CI，44%；63%），無(wú)論所進(jìn)行的為何種手術(shù)。大多數(shù)的終點(diǎn)事件是通過(guò)預(yù)先計(jì)劃的靜脈造影作出診斷，并且主要為遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥，但是近端深靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率也明顯減少。癥狀性靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率包括肺栓塞在兩治療組之間無(wú)顯著差異。
在與手術(shù)前12小時(shí)開(kāi)始給予依諾肝素40mg每日一次的對(duì)照研究中，使用推薦劑量磺達(dá)肝癸鈉治療的患者以及使用依諾肝素治療的患者中，大出血的發(fā)生率分別為2.8%和2.6%。
進(jìn)行髖關(guān)節(jié)骨折外科術(shù)的患者在最初使用本品預(yù)防治療1周后繼續(xù)治療達(dá)24天預(yù)防靜脈血栓栓塞事件
在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)中，737例患者在接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)后7+/-1天內(nèi)使用磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次。在該治療期結(jié)束時(shí)，656例患者再額外隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或安慰劑達(dá)21+/-2天。與安慰劑相比，磺達(dá)肝癸鈉組中靜脈血栓栓塞癥的總體發(fā)生率明顯減少[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為3例患者(1.4%)和77例患者(35%)]。大多數(shù)記錄到的靜脈血栓栓塞事件(70/80)為靜脈造影檢測(cè)到的無(wú)癥狀的深靜脈血栓栓塞癥。磺達(dá)肝癸鈉也使癥狀性靜脈血栓栓塞癥(深靜脈血栓栓塞癥和/或肺栓塞)的發(fā)生率明顯減少[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為1例(0.3%）和9例(2.7%）患者]包括安慰劑中報(bào)道的2例致死性肺栓塞。磺達(dá)肝癸鈉2.5mg組和安慰劑組中所觀察到的所有手術(shù)部位、非致死性大出血分別為8例(2.4%)和2例(0.6%）。
被判斷為血栓栓塞并發(fā)癥高?；颊哌M(jìn)行腹部手術(shù)時(shí)預(yù)防靜脈血栓栓塞事件，如接受腹部癌癥外科手術(shù)的患者
在一項(xiàng)雙盲臨床研究中，2927例患者隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或達(dá)肝素
(dalteparin)5000IU每日一次達(dá)7±2天，后者為術(shù)前注射2500IU以及術(shù)后注射2500IU。
外科手術(shù)主要部位為結(jié)腸/直腸、胃、肝臟、膽囊切除或其他膽管部位。69%患者將接受癌癥的外科手術(shù)。接受泌尿外科(除外腎臟)或婦科手術(shù)、腹腔鏡術(shù)或血管外科的患者不包括在該研究中。
在該研究中，磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中靜脈血栓栓塞癥的總發(fā)生率分別為4.6%(47/1027)和6.1%:(62/1021)：危險(xiǎn)比減少[95%CT]=-25.8%[-49.7%，9.5%]。兩治療組之間的總體靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要是由于無(wú)癥狀的遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率的減少。兩治療組之間癥狀性深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率相似：磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組分別為6例(0.4%）和5例(0.3%）。在接受癌癥外科手術(shù)的較大的亞組患者中(69%患者人群)，磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率分別為4.7%和7.7%?；沁_(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中大出血的發(fā)生率分別為3.4%和2.4%。
急性疾病期間由于活動(dòng)受限而被判斷為靜脈血栓栓塞高?；颊哳A(yù)防靜脈血栓栓塞事件在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，839例患者隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5日mg每日一次或安慰劑治療達(dá)6至14天。該研究包括急性患病患者、年齡≥60、預(yù)期需要臥床休息至少達(dá)4天、由于充血性心力衰竭NYHA分級(jí)Ⅲ/Ⅳ和/或急性呼吸道疾病和/或急性感染或炎癥疾病而住院。與安慰劑組相比，磺達(dá)肝癸鈉能顯著減少靜脈血栓栓塞癥總體發(fā)生率[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為18例(5.6%）和34例(10.5%）]。大多數(shù)事件為無(wú)癥狀遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥?；沁_(dá)肝癸鈉也能顯著減少裁定的致死性肺栓塞的發(fā)生率[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為0例(0.0%)和5例(1.2%)]。每組各觀察到1例患者發(fā)生大出血(0.2%)。
治療不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者(UA/NSTEMI)OASIS5是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)非劣效研究，大約20000例不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)接受皮下注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或皮下注射依諾肝素1mg/kg每日兩次。所有患者接受不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)標(biāo)準(zhǔn)藥物療，34%患者接受PCI術(shù)，9%患者接受CABG?；沁_(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組平均治療時(shí)間分別為5.5天和5.2天。如果接受PCI術(shù)，根據(jù)最后1次皮下給藥的時(shí)間和是否計(jì)劃使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的情況，患者術(shù)中接受靜脈內(nèi)磺達(dá)肝癸鈉(磺達(dá)肝癸鈉組患者)或接受根據(jù)體重校正的靜脈內(nèi)普通肝素(依諾肝素組患者)作為輔助治療?；颊咂骄挲g為67歲，大約60%的患者至少65歲。大約分別有40%和17%的患者有輕度(肌酐清除率≥50至<80ml/min)或中度(肌酐清除率≥30至<50ml/min)腎功能損害。
主要裁定終點(diǎn)為隨機(jī)化9天內(nèi)死亡、心肌梗死和難治性缺血聯(lián)合發(fā)生率。在第9天時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組患者發(fā)生1次事件的發(fā)生率分別為5.8%和5.7%(危險(xiǎn)比1.01，95%CI，0.90，1.13，單側(cè)非劣勢(shì)p值=0.003)。
第30天時(shí)，全因死亡率的發(fā)生率顯著減少，從依諾肝素組的3.5%減少到磺達(dá)肝癸鈉組的2.9%(危險(xiǎn)比0.83，95%CI，0.71；0.97，P=0.02)?；沁_(dá)肝癸鈉和依諾肝素對(duì)心肌梗死和難治性缺血發(fā)生率的作用沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在第9天時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素組中大出血的發(fā)生率分別為2.1%和4.1%(危險(xiǎn)比0.52，95%CI，0.44；0.61，p[0.001)。
療效結(jié)果和大出血的結(jié)果在各預(yù)定的亞組之間是一致的如老年、腎功能損害以及合并使用的血小板聚集抑制劑的種類[阿司匹林，噻吩并吡啶或GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑]。
在使用磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素治療的亞組中，那些接受PCI術(shù)的患者分別有8.8%和8.2%的患者在隨機(jī)化9天內(nèi)發(fā)生死亡/心肌梗死/難治性缺血（危險(xiǎn)比1.08，95%CI，0.92；1.27)。在該亞組中，磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素組在第9天時(shí)大出血的發(fā)生率分別為2.2%和5.0%(危險(xiǎn)比0.43，95%CI，0.33；0.57)。
治療ST段抬高心肌梗死患者（STEMI)
OASIS6是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究，在大約12000例ST抬高心肌梗死患者中評(píng)價(jià)了磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次和常規(guī)治療(安慰劑(47%)或普通肝素(53%））的療效和安全性。所有患者接受ST抬高心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括直接PCI(31%)，溶栓藥物(45%）或者非再灌注治療(24%)。在接受溶栓藥物治療的患者中，84%的患者接受了非纖維特異性溶栓藥物(主要為鏈激酶)?；沁_(dá)肝癸鈉的平均治療時(shí)間為6.2天，大約40%為65歲以上。分別有大約40%和14%的患者有輕度(肌酐清除率≥50至<80ml/min)或中度(肌酐清除率>30至<50ml/min)腎功能損害。
主要裁定終點(diǎn)為隨機(jī)化30天內(nèi)死亡和再發(fā)心肌梗死聯(lián)合終點(diǎn)?；沁_(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組相比，在第30天時(shí)死亡/再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率明顯減少，自對(duì)照組的11.1%減少至磺達(dá)肝癸鈉組的9.7%(危險(xiǎn)比0.86，95%CI，0.77，0.96，p=0.008)。在預(yù)先定義的層組中比較了磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑的臨床治療情況(即比較使用非纖維特異性溶栓劑(77.3%)、無(wú)再灌注治療(22%)、纖維特異性溶栓劑(0.3%)、直接PCI(0.4%)治療患者的情況)，在第30天時(shí)死亡/再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率自安慰劑組的14.0%減少到磺達(dá)肝癸鈉組的11.3%(危險(xiǎn)比0.80，95%CI,0.69，0.93，p=0.003)。在比較磺達(dá)肝癸鈉和普通肝素的預(yù)先定義的層組中(使用直接PCI(58.5%)、纖維特異性溶栓劑(13%)、非纖維特異性溶栓劑(2.6%）以及無(wú)再灌注治療(25.9%)的患者)，在第30天時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉和普通肝素對(duì)死亡/再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率的作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：分別為8.3%和8.7%(危險(xiǎn)比0.94，95%CI，0.79，1.11p=0.460)。然而，在該層組中，在有接受溶栓治療或非再灌注治療適應(yīng)癥的亞組患者(即沒(méi)有接受直接PCI的患者)中，在第30天時(shí)死亡/再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率自普通肝素組的14.3%減少到磺達(dá)肝癸鈉組的11.5%(危險(xiǎn)比0.79，95%CI，0.64，0.98，p=0.03)。
在第30天時(shí)全因死亡率自對(duì)照組的8.9%明顯減少至磺達(dá)肝癸鈉組的7.8%(危險(xiǎn)比0.87，95%CI，0.77；0.98，P=0.02)。死亡率方面的差異在層組1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(安慰劑比較)，但在層組2(普通肝素比較)中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種磺達(dá)肝癸鈉組所顯示的死亡率方面的益處一直持續(xù)直至第180天隨訪結(jié)束時(shí)。
在使用溶栓劑進(jìn)行血運(yùn)重建的患者中，磺達(dá)肝癸鈉明顯減少了第30天時(shí)死亡/再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率，即自對(duì)照組的13.6%減少至10.9%(危險(xiǎn)比0.79，95%CI，0.68；0.93，p=0.003)。在那些最初沒(méi)有進(jìn)行再灌注治療的患者中，在第30天時(shí)死亡/再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率明顯減少，即自對(duì)照組的15%減少至磺達(dá)肝癸鈉組的12.1%（危險(xiǎn)比0.79，95%CI，0.65；0.97，p=0.023）。在接受直接PCI治療的患者中，在第30天時(shí)死亡/再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異(磺達(dá)肝癸鈉組的6.0%和對(duì)照組的4.8%；危險(xiǎn)比1.26，95%CI，0.96，1.66)。
至第9天時(shí)，使用磺達(dá)肝癸鈉治療的患者和使用對(duì)照藥物的患者中分別有1.1%和1.4%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的出血。在給予溶栓劑治療的患者中，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組分別為1.3%和2.0%。在最初沒(méi)有接受再灌注治療的患者中，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組分別為1.2%和1.5%。對(duì)于接受直接PCI的患者，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組分別為1.0%和0.4%。
療效的結(jié)果以及嚴(yán)重出血的結(jié)果在預(yù)先設(shè)定的各亞組如老年組、腎功能損害組、合并各種抗凝集藥物組[阿司匹林，噻吩并吡啶]中是一致的。
藥理毒理
藥物治療學(xué)分類，抗血栓藥物。
ATC編碼：B01A×05
藥效學(xué)作用
磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的、活化因子X(jué)選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介導(dǎo)的對(duì)因子X(jué)a選擇性抑制的結(jié)果。通過(guò)選擇性結(jié)合于ATⅢ，磺達(dá)肝癸鈉增強(qiáng)了（大約300倍)ATⅢ對(duì)因子X(jué)a原來(lái)的中和活性。而對(duì)因子X(jué)a的中和作用打斷了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_(dá)肝癸鈉不能滅活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并對(duì)血小板沒(méi)有作用。
磺達(dá)肝癸鈉在2.5mg劑量時(shí)，不影響常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)如活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，活化凝血時(shí)站(ACT）或者血漿凝血酶原時(shí)間（PT)/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，也不影響出血時(shí)間或纖溶活性。但是，也有2.5mg劑量升高aPTT的罕見(jiàn)自發(fā)報(bào)告。
磺達(dá)肝癸鈉不會(huì)與來(lái)自肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應(yīng)。
臨床前安全性資料
基于傳統(tǒng)的藥物安全性、重復(fù)劑量毒性和生殖毒性研究，非臨床的研究數(shù)據(jù)顯示其對(duì)人類沒(méi)有特殊的危害。由于有限的藥物暴露，動(dòng)物研究數(shù)據(jù)還不足于表明其對(duì)生育方面的毒性作用的情況。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
皮下給藥后，磺達(dá)肝癸鈉能完全快速地被吸收(絕對(duì)生物利用度為100%)。年輕健康受試者皮下單次注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg后，血漿峰濃度(平均峰濃度，mean Cmax=0.34mg/l)在給藥后2小時(shí)達(dá)到。給藥后25分鐘達(dá)到血漿平均峰濃度值的半數(shù)值。
在老年健康受試者中，磺達(dá)肝癸鈉經(jīng)過(guò)皮下途徑給藥后，在2-8mg劑量范圍內(nèi)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈線性關(guān)系。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)血漿濃度在給藥后3-4天獲得，Cmax和AUC增加1.3倍。
髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次后平均穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)值：Cmax(mg/l)-0.39(31%)，Tmax(h)-2.8(18%)以及Cmin(mg/l）-0.14(56%)。在髖關(guān)節(jié)骨折的患者中，磺達(dá)肝癸鈉穩(wěn)態(tài)血漿濃度：Cmax(mg/l)-0.50(32%)，Cmin(mg/l）-0.19(58%)，這與他們的年齡大有關(guān)系。
分布
磺達(dá)肝癸鈉的分布容積是有限的(7-11升)。體外，磺達(dá)肝癸鈉以劑量依賴血漿濃度結(jié)合的形式高度特異地結(jié)合于抗凝血酶蛋白(在0.5-2mg/l的濃度范圍內(nèi)為98.6%-97.0%)?；沁_(dá)肝癸鈉與其他血漿蛋白結(jié)合不明顯，包括血小板因子4。
由于磺達(dá)肝癸鈉與ATⅢ以外的血漿蛋白結(jié)合不明顯，預(yù)期不會(huì)與其他藥物發(fā)生蛋白結(jié)合置換方面的相互作用。
代謝
盡管沒(méi)有得到全面的評(píng)價(jià)，沒(méi)有有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉代謝，特別是形成活性代謝物的證據(jù)?；沁_(dá)肝癸鈉在體外不會(huì)抑制CYP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4)。因此，預(yù)期磺達(dá)肝癸鈉在體內(nèi)不會(huì)通過(guò)抑制CYP介導(dǎo)的代謝與其他藥物發(fā)生相互作用。
排泄/消除
在年輕和老年的健康受試者中的消除半衰期大約分別為17和21小時(shí)?；沁_(dá)肝癸鈉64-77%被腎臟以原形藥物排泄。
特殊人群
兒科患者：磺達(dá)肝癸鈉未在該人群中進(jìn)行研究。
老年患者：由于腎功能會(huì)隨年齡增大而降低，老年人對(duì)磺達(dá)肝癸鈉的消除能力會(huì)減低。大于75歲的老年人在進(jìn)行骨科手術(shù)時(shí)，其血漿清除率比<65歲的患者低1.2-1.4倍。
腎功能損害患者：
與具有正常腎功能的患者相比(肌酐清除率>80ml/min)，輕度腎功能損害(肌酐清除率50-80ml/min)的患者其血漿清除率低1.2-1.4倍，中度腎功能損害(肌酐清除率30-50ml/min)的患者其血漿清除率平均低2倍。在重度腎功能損害(肌酐清除率<30ml/min)的患者其血漿清除率比正常腎功能患者低5倍。在中度腎功能損害和重度腎功能損害的患者中，相關(guān)的終末半衰期值為29和72小時(shí)。
預(yù)防靜脈血栓
采用接受磺達(dá)肝癸鈉的下肢骨科大手術(shù)(MOSLL)患者數(shù)據(jù)，包括肌酐清除率低至23.5ml/min患者的數(shù)據(jù)，建立群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。經(jīng)模型模擬顯示，預(yù)計(jì)肌酐清除率20-30ml/min患者接受2.5mg隔日給藥的平均磺達(dá)肝癸鈉暴露量，與輕中度腎功能損傷(肌酐清除率30-80ml/min)患者接受2.5mg每日一次給藥的暴露量相似(參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】)。
性別：根據(jù)體重調(diào)整后沒(méi)有觀察到性別差異。
種族：由于種族不同可能導(dǎo)致的藥代動(dòng)力學(xué)差異沒(méi)有進(jìn)行前瞻性的研究。然而，在亞洲(日本)健康受試者中進(jìn)行的研究與白種人健康受試者相比沒(méi)有顯示藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。類似地，在進(jìn)行骨科手術(shù)的黑人和白人之間沒(méi)有觀察到血漿清除率的差異。
體重：磺達(dá)肝癸鈉血漿清除率隨體重增加而增加(每增加10公斤體重，其血漿清除率增加9%)。
肝功能損害者：
預(yù)期在輕至中度肝臟功能受損的患者中，非結(jié)合磺達(dá)肝癸鈉濃度無(wú)改變，因此根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)資料不需要調(diào)整用藥劑量。與正常肝功能受試者比較，在中度肝臟功能受損(Child-Pueh分級(jí)B)的患者中，單次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉后，Cmax和AUC分別降低22%和39%。在肝臟功能受損受試者中，血漿磺達(dá)肝癸鈉濃度較低應(yīng)歸因于ATⅢ血漿濃度較低，因?yàn)榕cATⅢ的結(jié)合降低，所以導(dǎo)致磺達(dá)肝癸鈉的腎臟清除率增加。
尚未在重度肝臟功能受損患者中進(jìn)行磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】)。

磺達(dá)肝癸鈉注射液(安卓)說(shuō)明書