不良反應(yīng)
重組人腦利鈉肽給藥最常見的的不良反應(yīng)為低血壓，其它不良反應(yīng)多表現(xiàn)為頭痛、惡心、室速、血肌酐升高等。表.1中詳細(xì)列出了在已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中，與重組人腦利鈉肽治療可能有關(guān)的不良反應(yīng)。
禁忌
禁用于對重組人腦利鈉肽中的任何一種成分過敏的患者和有心源性休克或收縮壓<90mmHg的患者。應(yīng)避免在被懷疑有或已知有低心臟充盈壓的患者中使用重組人腦利鈉肽。
注意事項(xiàng)
一般注意事項(xiàng)：
應(yīng)該適當(dāng)預(yù)防本品在采用注射方式給藥時(shí)可能有過敏等反應(yīng)的發(fā)生。目前還沒有在采用重組人腦利鈉肽治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道。不建議那些不適合使用擴(kuò)血管藥物的患者如：那些有嚴(yán)重瓣膜狹窄、限制性或阻塞性心肌病、限制性心包炎、心包填塞或其它心輸出依賴靜脈回流或被懷疑存在心臟低充盈壓的患者（見禁忌癥）。
腎功能：
在一些敏感人群中，重組人腦利鈉肽可能對腎臟功能有影響。在那些腎臟功能可能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的嚴(yán)重心衰患者，采用重組人腦利鈉肽的治療可能引起高氮血癥。急性腎衰和需要進(jìn)行腎透析時(shí)，請監(jiān)測血液生化指標(biāo)，特別是血清肌酐升高情況。
心血管：
在國外進(jìn)行的VMAC試驗(yàn)和在國內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，采用重組人腦利鈉肽治療均有低血壓的發(fā)生。當(dāng)出現(xiàn)低血壓時(shí)，重組人腦利鈉肽治療組癥狀性低血壓的持續(xù)時(shí)間（平均2.2小時(shí)）比硝酸甘油治療組更長（平均0.7小時(shí)）。因此，在采用重組人腦利鈉肽治療時(shí)，應(yīng)該密切監(jiān)視血壓。當(dāng)?shù)脱獕喊l(fā)生時(shí)，應(yīng)該降低給藥劑量或停止給藥?；€期血壓<100mmHg的患者出現(xiàn)低血壓的發(fā)生率更高，因此，在這類患者中采用重組人腦利鈉肽治療應(yīng)更加謹(jǐn)慎。當(dāng)重組人腦利鈉肽與其它可能造成低血壓的藥物合用時(shí)，低血壓的發(fā)生率可能增加。
過敏試驗(yàn)：
目前在國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)中均未發(fā)生過有關(guān)本品的過敏反應(yīng)報(bào)道，并在上市后的實(shí)際應(yīng)用中也沒有對患者進(jìn)行過敏試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)室檢查：
在臨床試驗(yàn)中，僅發(fā)現(xiàn)過1例患者有一過性血肌酐升高的現(xiàn)象。
對死亡率的影響：
與最重要的對照藥硝酸甘油比較，本品也表現(xiàn)出與國外品大致相同的趨勢。對于死亡率的影響尚待臨床進(jìn)一步研究。
藥物濫用和依賴：
目前國內(nèi)外均未專門進(jìn)行過這方面的研究。
孕婦及哺乳期婦女用藥
目前國內(nèi)外均未進(jìn)行過重組人腦利鈉肽在動物發(fā)育和生殖毒性方面的研究，也并不知道采用重組人腦利鈉肽對懷孕婦女進(jìn)行治療時(shí)是否產(chǎn)生胎兒毒性或影響生殖功能。因此，只有當(dāng)醫(yī)生判斷采用重組人腦利鈉肽的治療所產(chǎn)生的益處大于對胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能使用。目前也未知這種藥物是否從人類乳汁中分泌。因此，在采用重組人腦利鈉肽對哺乳期婦女治療時(shí)，應(yīng)慎重使用。
兒童用藥
目前國內(nèi)外均未確定重組人腦利鈉肽在兒童患者中使用時(shí)的安全性和有效性。
老年用藥
未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者在使用重組人腦利鈉肽時(shí)存在差異。
藥物相互作用
盡管在國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)中，存在許多藥物與重組人腦利鈉肽合用的情況，但目前還沒有進(jìn)行過專門的試驗(yàn)來證實(shí)注射用人腦利鈉肽與其它藥物的相互作用。除了觀察到同時(shí)采用口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與重組人腦利鈉肽合用時(shí)癥狀性低血壓的發(fā)生率升高外（見注意事項(xiàng)：心血管），還沒有觀察到其它的藥物相互作用現(xiàn)象。本品未排斥利尿劑使用。重組人腦利鈉肽曾經(jīng)和其它藥物包括：利尿藥、地高辛、口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗凝藥、口服的硝酸鹽類藥物、他汀類藥物、第三類抗心律失常藥物、β-受體拮抗劑、多巴酚酊胺，鈣通道拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑以及多巴胺合用，盡管沒有進(jìn)行過專門的對血流動力學(xué)參數(shù)影響的評價(jià)，但沒有證據(jù)提示存在任何有臨床意義的血流動力學(xué)參數(shù)的相互影響。目前還沒有評價(jià)過與靜脈注射用擴(kuò)血管藥物如：硝酸甘油、硝普鈉、米力農(nóng)或靜脈注射的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用的情況。
藥物過量
藥物過量的可預(yù)期的反應(yīng)為過度的血壓降低，發(fā)生這種情況時(shí)，可采取停止給藥、降低劑量和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測手段。嚴(yán)重時(shí)，可采取擴(kuò)容治療。
藥理毒理
藥物類別
人腦利鈉肽是B型利鈉肽，為人體分泌的一種內(nèi)源性多肽，在病因誘導(dǎo)下發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激大量產(chǎn)生的一種補(bǔ)充代償?shù)臋C(jī)制。本品為一種通過重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的無菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性腦利鈉肽有相同的氨基酸序列。
作用機(jī)制
人腦利鈉肽與特異性的利鈉肽受體（該受體與鳥苷酸環(huán)化酶相藕聯(lián)）相結(jié)合，引起了細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高和平滑肌細(xì)胞的舒張。作為第二信使，cGMP能擴(kuò)張動脈和靜脈，迅速降低全身動脈壓、右房壓和肺毛細(xì)管楔壓，從而降低心臟的前后負(fù)荷，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難程度和全身癥狀。
腦利鈉肽是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的天然拮抗劑，它可以拮抗心肌細(xì)胞、心纖維原細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮。它可以提高腎小球?yàn)V過率，增強(qiáng)鈉的排泄，減少腎素和醛固酮的分泌，亦抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水、升高血壓作用。腦利鈉肽參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，增加血管通透性，降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量，從而降低了心臟前、后負(fù)荷，并增加心輸出量。本品沒有正性肌力作用，不增加心肌的耗氧。
臨床藥理
整個試驗(yàn)共在全國12家心血管臨床研究基地進(jìn)行，共計(jì)209例受試者隨機(jī)入組并接受藥物治療（本品組105例，對照組104例），其中導(dǎo)管組103例（本品組51例，對照組52例），非導(dǎo)管組106 例（本品組54例，對照組52例）。
療效分析方面，血流動力學(xué)指標(biāo)評估，用藥前后肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）比較， （ITT）人群分析，本品組和對照組在用藥后均呈現(xiàn)下降趨勢。本品組在用藥24小時(shí)結(jié)束時(shí)肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）平均下降9.13mmHg，對照組在用藥24小時(shí)結(jié)束時(shí)肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）平均下降4.56mmHg，兩組間變化值比較，具有顯著差異（P=0.0368）。符合方案人群（PP人群）分析，兩組間變化值比較，具有顯著差異（P=0.0368）。
本品組肺動脈壓(PAP)檢測值的調(diào)整平均值在用藥30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí)及24小時(shí)，與對照組相比均有顯著差異（P<0.05），在用藥24小時(shí)，試驗(yàn)組和對照組的pap檢測均值分別下降10.82mmhg及4.09mmhg。兩組間其它時(shí)間點(diǎn)的pap檢測值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）。
CI檢測值的均值變化，重組人腦利鈉肽組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)各上升0.05L/min/m2，對照組分別上升0.11L/min/m2與0.10 L/min/m2，但試驗(yàn)組和對照組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)的CI檢測均值變化值的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，均無顯著差異。
RAP檢測值的均值變化，本品組在用藥1小時(shí)和用藥24小時(shí)，分別下降2.55mmHg與4.83mmHg，對照組在用藥1小時(shí)上升2.57mmHg，在用藥24小時(shí)下降1.19mmHg。但本品組和對照組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)的RAP調(diào)整平均值的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，均無顯著差異。
血流動力學(xué)結(jié)果顯示，在24小時(shí)用藥期間，對血流動力學(xué)功能的改善明顯優(yōu)于硝酸甘油的作用。
兩組間用藥24小時(shí)結(jié)束時(shí)呼吸困難及全身臨床狀況好轉(zhuǎn)率的比較，ITT人群和PP人群分析，本品組的呼吸困難及全身臨床狀況好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組（P<0.05）。在用藥30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí)，4小時(shí)，8小時(shí)，12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的兩組間呼吸困難好轉(zhuǎn)率比較，重組人腦利鈉肽組亦明顯高于對照組（P<0.05）
非臨床毒理研究
猴急性毒性試驗(yàn)：
該試驗(yàn)觀察本品靜脈滴注給藥對猴的急性毒性， 劑量為 0.720 mg/kg-3.645 mg/kg，觀察14天，未觀察到其它急性毒性反應(yīng)。
猴長期毒性試驗(yàn)：
觀察連續(xù)靜滴本品30天對恒河猴的長期毒性。方法：24只健康恒河猴雌雄分別按體重隨機(jī)分為4組：空白對照組、低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組6只，雌雄各半。低、中、高三劑量組給藥量分別為0.03、0.09和0.3 mg/kg。每天上午喂食前將藥物注入50 ml研制單位提供的溶媒中靜滴，連續(xù)30天，空白對照組靜滴等量研制單位提供的溶媒。末次給藥后1天處死一半動物做病理解剖，另一半停藥后繼續(xù)觀察15天。觀察癥狀和各項(xiàng)檢測指標(biāo)。
試驗(yàn)結(jié)果表明：
本品對猴心血管、泌尿系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為降血壓、利尿。本品對猴藥理毒性作用的靶器官為：肝臟及腎臟，其作用均是可逆的。臨床使用時(shí)應(yīng)密切注意本品對血壓、肝、腎功能的影響。
致癌性和遺傳毒性試驗(yàn)：
目前國內(nèi)外均未對重組人腦利鈉肽的致癌性和遺傳毒性進(jìn)行過專門的研究。
藥代動力學(xué)
本品人體藥代動力學(xué)尚無系統(tǒng)的國內(nèi)研究資料。
清除：
人體內(nèi)的人腦利鈉肽以下三種獨(dú)立的機(jī)制從循環(huán)系統(tǒng)中清除（按重要性大小進(jìn)行排序）：1）通過與細(xì)胞表面的清除性受體結(jié)合隨后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并被溶酶體中的蛋白酶水解；2）多肽被內(nèi)肽酶如在血管內(nèi)皮上的中性內(nèi)肽酶所水解切割；3）通過腎臟過濾清除（<2%）。
特殊人群：
盡管重組人腦利鈉肽部分通過腎臟清除，但臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明伴有腎功能不全的患者并不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在伴有慢性腎功能不全的患者（血清肌酐范圍：2 mg/dL 至4.3 mg/dL）和有正常腎功能的患者之間，重組人腦利鈉肽對肺毛細(xì)管楔壓（PCWP）、心指數(shù)（CI）和血管收縮壓（SBP）的影響并不存在顯著的差異。該藥物的清除并不明顯受年齡、性別、內(nèi)源性腦利鈉肽的基礎(chǔ)濃度、充血性心力衰竭的嚴(yán)重程度（以PCWP的基礎(chǔ)值、CI的基礎(chǔ)值以及NYHA的分級標(biāo)準(zhǔn)分級）等因素的影響。

注射用重組人腦利鈉肽(新活素)說明書