不良反應(yīng)
在5個(gè)開放臨床試驗(yàn)中，共有572例患有深部菌感染患者，其中526例以3-6mg/kg的日劑量用本品給藥，不良反應(yīng)總結(jié)如下表。同時(shí)下面也提供了110例使用本品（4或6mg/kg/天）和109例使用普通兩性霉素B（0.8或1mg/kg/天）的對(duì)比數(shù)據(jù)；他們因發(fā)熱和中性白細(xì)胞減少、或曲霉菌感染而用本品進(jìn)行隨機(jī)雙盲的經(jīng)驗(yàn)治療。
與輸注有關(guān)的不良反應(yīng)：急性不良反應(yīng)在首次輸注本品時(shí)最為常見(jiàn)，其頻率和程度在后續(xù)給藥中降低。根據(jù)綜合的非對(duì)照試驗(yàn)，35%（197/569）的患者在第一天用藥時(shí)出現(xiàn)寒顫、寒顫和/或發(fā)熱，可能與本品有關(guān)；而在第七天用藥時(shí)，只有14%（58/422）發(fā)生上述情況。在其它可對(duì)照試驗(yàn)中，在使用本品和兩性霉素B的患者中有類似的降低趨勢(shì)。
與本品可能有關(guān)的不良反應(yīng)在5%或更多的患者中發(fā)生。這種可能相關(guān)的不良反應(yīng)總結(jié)如下表。
與本品可能相關(guān)的不良反應(yīng)總結(jié)（發(fā)生率≥5%）
下列不良反應(yīng)在5%或更多的使用本品的患者中出現(xiàn)，但是導(dǎo)致原因尚不清楚。
一般（全身）：腹痛、腹脹、胸痛、背痛、注射部位炎癥、面部浮腫、粘膜異常、疼痛、敗血癥
心血管系統(tǒng)：心血管功能紊亂、出血、體位性低血壓
消化系統(tǒng)：腹瀉、口干、嘔血、黃疸、口炎
血液及淋巴系統(tǒng)：貧血、凝血障礙、凝血酶原減少
代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙：水腫、全身性水腫、低鈣血癥，低磷血癥、周圍性水腫、體重增加
神經(jīng)系統(tǒng)：精神錯(cuò)亂（意識(shí)混亂）、眩暈、失眠、嗜睡、異想、震顫
呼吸系統(tǒng)：窒息、哮喘、咳嗽加劇，鼻衄、通氣過(guò)度，肺部異常，鼻炎
皮膚及附屬器官：斑丘疹、瘙癢、皮疹、出汗
特殊感官：眼部出血
泌尿生殖系統(tǒng)：血尿
本品在1-5%使用的患者中出現(xiàn)下列不良反應(yīng)，但其原因尚不清楚。
一般（全身）：意外傷害、過(guò)敏反應(yīng)、無(wú)力、死亡、低體溫、免疫系統(tǒng)異常、感染、注射部位疼痛及注射部反應(yīng)、頸痛。
心血管系統(tǒng)：心律失常，心房纖顫、心動(dòng)過(guò)緩、充血性心衰、心搏停止、靜脈炎、休克、室上性心動(dòng)過(guò)速、昏厥、血管擴(kuò)張、肝靜脈阻塞性疾病、室性期外收縮
消化系統(tǒng)：厭食、血性腹瀉、便秘、消化不良、大便失禁、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、胃腸道異常、胃腸道出血、齒齦炎、舌炎、肝功能衰竭、黑糞癥、口腔潰瘍、念珠菌病、直腸異常
造血及淋巴系統(tǒng)：瘀斑、纖維蛋白原增加、低血色素性貧血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、出血點(diǎn)、促凝血酶源減少
代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙：酸中毒、BUN升高、脫水、低鈉血癥、高鉀血癥、高脂血癥、血（高）鈉血癥、高血容量、低血糖、低蛋白血癥、乳酸脫氫酶升高、AST（SGOT）升高、ALT（SGTP）升高、體重下降
骨骼肌系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛
神經(jīng)系統(tǒng)：激動(dòng)、焦慮、驚厥、抑郁、幻覺(jué)、張力過(guò)高、神經(jīng)質(zhì)、神經(jīng)病、感覺(jué)異常、精神病、言語(yǔ)功能障礙、木僵
呼吸系統(tǒng)：咯血、肺水腫、咽炎、胸腔積液、呼吸道異常、鼻竇炎
皮膚及附屬器官：痤瘡、脫發(fā)、瘀點(diǎn)疹、皮膚顏色改變、皮丘、大皰疹
特別感官：弱視、耳聾、聽力異常、耳鳴
泌尿生殖系統(tǒng)：白蛋白尿、排尿困難、糖尿、腎衰、少尿、尿失禁、尿潴留
禁忌
本品禁用于對(duì)其中任何成份過(guò)敏的患者。除非醫(yī)生認(rèn)為使用本品的益處大于過(guò)敏帶來(lái)的危險(xiǎn)時(shí)，這些有過(guò)敏史的患者才能使用本品。
注意事項(xiàng)
本品應(yīng)靜脈給藥。與輸藥過(guò)程中有關(guān)的急性反應(yīng)包括發(fā)熱、發(fā)冷、低血壓、惡心或心動(dòng)過(guò)速。這些反應(yīng)通常在開始輸藥后1-3小時(shí)出現(xiàn)，這些反應(yīng)在頭幾次給藥時(shí)較為嚴(yán)重和頻繁，以后會(huì)逐步消失。與輸注有關(guān)的急性反應(yīng)可以事先通過(guò)使用抗組胺和皮質(zhì)類固醇來(lái)預(yù)防或/和降低輸注速度和迅速使用抗組胺和皮質(zhì)類固醇來(lái)處理（見(jiàn)【不良反應(yīng)】部分）。應(yīng)避免快速輸注。
按患者反應(yīng)情況，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)肝功能、腎功能、血清電解質(zhì)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及凝血酶原反應(yīng)時(shí)間等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
胎兒致畸性（B類妊娠）：無(wú)孕婦使用本品的報(bào)告。在生殖系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中，給大鼠使用相當(dāng)于人體推薦劑量的0.4倍、對(duì)兔使用相當(dāng)于人體推薦劑量的1.1倍的本品，無(wú)發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有害的證據(jù)。因?yàn)閯?dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)見(jiàn)人的反應(yīng)，同時(shí)未對(duì)孕婦進(jìn)行嚴(yán)格試驗(yàn)，故本品只有在預(yù)見(jiàn)的益處大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可在懷孕期間使用。
哺乳期的母親
尚不清楚本品是否會(huì)分泌到乳汁中。由于兩性霉素B對(duì)嬰兒的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)也考慮到藥物對(duì)母親的重要性，應(yīng)在哺乳期母親是否停止母乳喂養(yǎng)或停止用藥這兩者之間作出選擇。
兒童用藥
97例患有深部真菌感染的兒童患者，以同成人的日劑量（mg/kg）相仿的劑量使用本品，未報(bào)導(dǎo)有意外的不良反應(yīng)。
老年用藥
用本品治療了68例65歲以上的患者，未報(bào)發(fā)生意外的不良反應(yīng)。
藥物相互作用
尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用試驗(yàn)。目前已知下列藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用時(shí)發(fā)生藥物相互作用，這些藥物可能亦與本品發(fā)生相互作用。
抗腫痛藥 抗腫瘤藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能導(dǎo)致增加腎毒性、支氣管痙攣和低血壓的可能性。因而，當(dāng)抗腫瘤藥與本品同時(shí)給藥時(shí)需慎重。
皮質(zhì)類固醇和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）它們與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能降低血鉀并導(dǎo)致心臟功能異常。若它們與本品同時(shí)使用，應(yīng)該監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)和心臟功能。
環(huán)胞菌素 在比較本品和普通兩性霉素B對(duì)血清肌酐值的發(fā)熱和中性白細(xì)胞減少的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，對(duì)使用環(huán)胞菌素或免疫抑制劑的患者進(jìn)行分組，在各種組合中均出現(xiàn)血清肌酐的升高，但是使用普通兩性霉素B時(shí)血清肌酐升高更多。
洋地黃糖苷 與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能引起低血鉀和增加洋地黃毒性，若洋地黃糖苷與本品同時(shí)使用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。
氟尿嘧啶 含兩性霉素B的藥物與氟尿嘧啶同時(shí)使用可能增加氟尿嘧啶的毒性，它可能是通過(guò)增加細(xì)胞攝取與降低腎排泄而引起，當(dāng)氟尿嘧啶與本品同時(shí)使用時(shí)需非常慎重。
咪唑類藥物（酮康唑，咪康唑，氟康唑等） 咪唑衍生物如咪康唑和酮康唑能抑制麥角甾醇合成，在動(dòng)物體內(nèi)和體外試驗(yàn)中與普通兩性霉素B有拮抗作用。這一現(xiàn)象的臨床意義尚未確定。
其它對(duì)腎有毒性的藥物 普通兩性霉素B與氨基糖苷和五氮唑藥物同時(shí)使用可能增加由藥物引起的腎毒性。當(dāng)氨基葡萄糖苷和五氮唑藥物與本品同時(shí)使用時(shí)需慎重。建議密切監(jiān)測(cè)服用有腎毒性藥物的患者的腎功能。
骨骼肌松弛劑 普通兩性霉素B引起的低血鉀可能增加骨骼肌松弛劑（即箭毒堿）的箭毒樣效果。如果骨骼肌松弛劑與本品同用，需密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。
藥物過(guò)量
本品不可通過(guò)血透析清除，有報(bào)導(dǎo)普通兩性霉素B過(guò)量導(dǎo)致心跳停博或呼吸停止。
曲霉菌感染：本數(shù)據(jù)取自5項(xiàng)非對(duì)照的開放研究；其中一項(xiàng)含有急診患者，在161例確定或懷疑有曲霉菌感染的患者中，患者接受本品治療的原因?yàn)椋簩?duì)普通兩性霉素B無(wú)反應(yīng)（N=49），接受普通兩性霉素B時(shí)產(chǎn)生腎中毒（N=62），已有腎損傷（N=25），或者其它原因（N=25）。
這161位患者（92男和69女）的平均年齡為41歲（2個(gè)月至85歲）。在其中155位具有低水平中性粒細(xì)胞的患者中，33位（21%）的中性白細(xì)胞[500/mm[sup]3[/sup]。總的161位患者分布為：骨髓移植69（43%）、血液腫瘤51（32%）、實(shí)體器官移植25（15%）、實(shí)體腫瘤3（2%）、以及其它疾病13（8%，包括外科手術(shù)4例、HIV感染3例、自身免疫而導(dǎo)致免疫抑制3例、糖尿病2例和不明疾病1例）。肺部為主要感染部位，患者有118例（73%），其次是竇部位14例（9%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)9例（6%）、皮膚/傷口9例（6%）、和其它11例（7%，包括骨骼病3例、肝病2例、傳染病2例、以及心臟內(nèi)膜炎、眼炎、耳炎、硬腭病各一例）。49例患者因?qū)ζ胀▋尚悦顾谺無(wú)反應(yīng)而接受治療，其中11例在接受本品治療前7天內(nèi)、16例在8-14天之間、以及22例在14天之前曾使用普通兩性霉素B。
這些患者在接受過(guò)至少7天或總劑量至少為15mg/kg的普通兩性霉素B治療后，根據(jù)綜合臨床指標(biāo)，由醫(yī)生確定為普通兩性霉素B無(wú)效。腎毒性是指患者血清肌酐為基礎(chǔ)水平2倍以上，即增加1.5mg/dl或增至大于2.0mg/dl。因普通兩性霉素B以外的原因而導(dǎo)致血清肌酐增至或大于2.0mg/dl時(shí)，則定義為先前存在的腎損傷。
診斷和有效性的分類采用Mycoses研究小組提出的標(biāo)準(zhǔn)[1]。在這項(xiàng)回顧性分析中，“完全有效”指收治時(shí)所有有關(guān)癥狀、特征、心動(dòng)異常等消失；“部分有效”則定義為上述癥狀的顯著改善，有效總數(shù)為上述“完全有效”與“部分有效”數(shù)量之和。
在這161例患者中，80例可用于有效性評(píng)估，其他81例則因診斷不確切、病情混亂或使用小于或等于4個(gè)劑量的本品而被除外。在80例可用于有效性評(píng)估的患者中，其平均日劑量為4mg/kg/日（0.73-7.5mg/kg/日），平均累積劑量為6.3g（0.36-34.4g），平均治療時(shí)間為24天（5-129天）。
可評(píng)估患者的反應(yīng)率
[a]總有效數(shù)=完全有效+部分有效
在接受過(guò)至少7天或總劑量15mg/kg的兩性霉素B治療后，根據(jù)綜合臨床指標(biāo)確定。
[c]定義為血清肌酐在基礎(chǔ)水平上增加二倍即增加≥1.5mg/dL或增至≥2.0mg/dL。
[d]定義為因兩性霉素B以外的原因而導(dǎo)致血清肌酐增至≥2.0mg/dL
因沒(méi)有與上述患者可以直接對(duì)比的對(duì)照組，故未能確認(rèn)對(duì)兩性霉素B無(wú)效的患者若繼續(xù)接受兩性霉素B治療是否會(huì)有效。用本品和兩性霉素B治療曲霉病的隨機(jī)比較研究正在進(jìn)行。
腎功能：血清肌酐≥2.0mg/dl而開始使用本品治療的部分患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)血清肌酐的降低。部分原因可能是患者在治療期間退出治療。通過(guò)在6個(gè)醫(yī)療中心（M.D. Anderson癌癥中心，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心，Pittsburgh大學(xué)的H. Lee Moffitt癌癥中心，Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心，和Emery大學(xué)的骨髓移植研究中心）查閱從1990年1月至1994年6月的醫(yī)療紀(jì)錄選出了一個(gè)病史對(duì)照組，當(dāng)每一患者的血清肌酐達(dá)到≥2.0mg/dl的那天測(cè)定血消肌酐的平均值。如圖所示，接受本品治療的患者比病史對(duì)照中接受普通兩性霉素B的患者的血清肌酐要低，由于缺乏可以直接進(jìn)行比較的對(duì)照組，所以不能確定這種降低是否顯著好于繼續(xù)接受兩性霉素B脫氧膽酸的患者。上述數(shù)據(jù)取自兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)，對(duì)它們之間的差別未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)。
血清肌酐≥2.0mg/dl且有曲霉菌感染患者中，平均血清肌酐水平隨時(shí)間的變化曲線并不代表單一患者的臨床表現(xiàn)，僅為一組患者的開盲結(jié)果。
藥理毒理
藥理
藥物經(jīng)脂質(zhì)體包裹或摻入脂質(zhì)復(fù)合體后，其性質(zhì)與普通藥物相比可能會(huì)發(fā)生顯著改變，同時(shí)，同一藥物與不同脂質(zhì)體或脂質(zhì)復(fù)合物的制成品在其脂質(zhì)化學(xué)成份和物理性質(zhì)上也可能有區(qū)別，這些區(qū)別可能影響藥物的功效。
作用機(jī)制
本品的有效成分兩性霉素B為一多烯抗菌素，它通過(guò)結(jié)合到真菌細(xì)胞膜上的固醇（主要為麥角固醇），造成膜通透性改變，胞內(nèi)物流出而使真菌細(xì)胞死亡。兩性霉素B也能結(jié)合哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的固醇（主要為膽固醇），這可能是其對(duì)動(dòng)物和人類有毒性的原因。
體外活性
本品在體外對(duì)曲霉菌和念珠菌有效，在對(duì)源于4種不同曲霉菌的112個(gè)臨床分離株和源于5種不同念珠菌的88個(gè)臨床菌株進(jìn)行的試驗(yàn)中，大多數(shù)的MIC>1μg/ml。本品在體外對(duì)其它真菌同樣有效，在體外本品對(duì)真菌具有抑菌和殺菌作用，取決于藥物濃度和真菌對(duì)藥物的敏感性。但，由于測(cè)試抗真菌藥物敏感性的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)尚未建立，故敏感性試驗(yàn)的結(jié)果與臨床效果不定完全一致。
體內(nèi)活性
本品在鼠科動(dòng)物模型中對(duì)曲霉菌、白色念珠菌、球蟲菌和隱球菌有效。在免疫抑制的免模型中，能延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存期，清除感染器官的真菌。本品在倉(cāng)鼠內(nèi)臟利什曼病的模型中也有效，該病由利什曼屬的原生寄生蟲侵染單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）的巨噬細(xì)胞所致；本品在這一倉(cāng)鼠模型中能延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存期和清除感染器官的真菌。
耐藥性：
從若干生長(zhǎng)于含有兩性霉素B的培養(yǎng)基上的真菌中和從有些長(zhǎng)期接受兩性霉素B治療的患者中已經(jīng)分離出敏感性下降的變異株。盡管藥物耐藥性與臨床療效的關(guān)系尚未確立，但對(duì)兩性霉素B耐藥的真菌可能對(duì)本品同樣耐藥。
毒理：
三致性（致癌、致突變和生育力損害）
尚無(wú)有關(guān)本品或兩性霉素B致癌潛在性的長(zhǎng)期動(dòng)物研究。在體外沙門菌逆向突變實(shí)驗(yàn)（使用和不使用外源哺乳動(dòng)物微粒體代謝活化系統(tǒng)）、CHO細(xì)胞染色體變異實(shí)驗(yàn)和小鼠淋巴瘤做正向分析，本品和/或兩性霉素B無(wú)致突變作用。本品在體內(nèi)的骨髓微核試驗(yàn)中亦呈陰性。關(guān)于本品對(duì)生育力的影響以及對(duì)出生前后的新生兒是否有不利影響尚未在動(dòng)物中進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)大鼠相當(dāng)于人用推薦劑量的0.5倍的本品、或給狗使用相當(dāng)于人用推薦劑量0.4倍的本品（根據(jù)體表面積計(jì)算），進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)13周的多劑量毒性試驗(yàn)，證明卵巢和睪丸的組織都未受影響。
藥代動(dòng)力學(xué)
在51個(gè)使用本品治療真菌感染的骨髓移植患者中，患者的平均年齡和體重分別為32歲（3-52歲）和69.5kg（14-116kg）。本品劑量為0.5-8.0mg/kg/天。在此研究中對(duì)兩性霉素B的測(cè)定不區(qū)分與膽固醇酰硫酸鈉形成復(fù)合物的兩性霉素B和未結(jié)合的兩性霉素B。
對(duì)血漿中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用群體模型方法。本品中兩性霉素B的藥物動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開放的二室結(jié)構(gòu)模型能夠得到最佳的描述。該動(dòng)力學(xué)為非線性，藥物分布的穩(wěn)態(tài)量和總血漿清除率隨劑量增加而增加。在0.5-8.0mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)血漿中藥物的濃度增加按比例小于藥物劑量的增加，分布容積的增加則可能反映了組織對(duì)藥物的吸收?；颊唛g藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異很大程度上是體重和劑量的變化所致。清除率差異為26%（未能解釋此差異）。根據(jù)這些患者建立的群體模型，本品按4種劑量所預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。
本品多次給藥后兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[a]. 以二室模型描述本品給藥后兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)，給藥速度為1mg/kg/小時(shí)。
另外，普通兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)在15例用兩性霉素B治療曲霉菌感染的患者中進(jìn)行了研究，患者的平均年齡與體重分別為21歲（4-66歲）和60kg（19-117kg），用群體模型來(lái)估測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開放的二室?guī)Ь€性清除的模型得到最佳描述。
以1mg/kg兩性霉素B多次給藥后兩性霉素B藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[a]數(shù)據(jù)取自15例使用兩性霉素B治療曲霉菌感染或經(jīng)驗(yàn)治療的患者，以二室模型描述使用兩性霉素B脫氧膽酸后的藥代動(dòng)力學(xué)，給藥速度=0.25mg/kg/hr。
在另一項(xiàng)25例患者的研究中，將本品中的兩性霉素B復(fù)合物和普通兩性霉素B區(qū)分開來(lái)分析。這些患者是因曲霉病或因高熱和中性白細(xì)胞減少而導(dǎo)致免疫功能受損。在以1mg/kg/hr的劑量給藥后，血漿中的兩性霉素B總濃度的25±18%（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）以本形式存在，1小時(shí)后這比例降至9.3±7.9%，24小時(shí)后降至7.5±9.3%。
用群體模型的方法對(duì)上述51例骨髓移植患者的腎、肝功能和年齡對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行了研究。
腎損傷 對(duì)有腎損傷的患者，以本品給藥后，其兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與基礎(chǔ)血清肌酐的清除率無(wú)關(guān)，平均基礎(chǔ)血清肌酐為74.0（35-202）ml/分/70kg，更嚴(yán)重腎損傷對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響則未研究。
肝損傷 根據(jù)肝臟酶活性和膽紅素的測(cè)定結(jié)果，以本品給藥后，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與基礎(chǔ)肝功能無(wú)關(guān)，AST和膽紅素分別為59.4±70IU/ml和3.5±3.7mg/dl（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差），更嚴(yán)重的肝損傷對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響則未研究。
年齡 以本品給藥，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與患者的年齡無(wú)關(guān)，患者平均年齡為32歲（3-52歲）。

注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(鋒克松)說(shuō)明書