不良反應(yīng)
對(duì)1360例患者進(jìn)行了雷沙吉蘭的臨床研究，連續(xù)2017個(gè)病人年。在一雙盲安慰劑對(duì)照研究中，共529例患者服用雷沙吉蘭1mg/day，連續(xù)212個(gè)病人年，另外539例患者服用安慰劑，連續(xù)213個(gè)病人年。
單獨(dú)給藥
下面列舉了安慰劑對(duì)照研究中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)?；颊叻美咨臣m1mg/kg（雷沙吉蘭組，n=149，安慰劑組，n=151）。與安慰劑相比至少有2%差異的不良反應(yīng)用斜體字標(biāo)出。
括號(hào)里表示的是不良反應(yīng)發(fā)生率，雷沙吉蘭VS安慰劑。
不良反應(yīng)以其發(fā)生率分為以下幾類：頻繁（>1/10）、常見（>1/100，10）、不常見（>1/1000，100），少見（>1/10000，<1/1000）、極少見（<1/10000包括單獨(dú)報(bào)道）。
整體：頻繁：頭痛（14.1% vs 11.9%），常見：流感綜合征（6.0% vs 0.7%）、不適（2.0% vs 0%）、頸痛（2.0% vs 0%）、過敏反應(yīng)（1.3% vs 0.7%）、發(fā)熱（2.7% vs 1.3%）
心血管系統(tǒng)：常見：心絞痛（1.3% vs 0%），不常見：腦血管事件（0.7% vs 0%）、心肌梗死（0.7% vs 0%）
消化系統(tǒng)：常見：消化不良（6.7% vs 4%）、厭食（1.3% vs 0%）
血液和淋巴系統(tǒng)：常見：白細(xì)胞減少癥（1.3% vs 0%）
骨骼肌系統(tǒng)：常見：關(guān)節(jié)痛（7.4% vs 4%）、關(guān)節(jié)炎（2.0% vs 0.7%）
神經(jīng)系統(tǒng)：常見：抑郁（5.4% vs 2%）、眩暈（2.0% vs 0.7%）
呼吸系統(tǒng)：常見：鼻炎（2.7% vs 1.3%）
特殊感覺：常見：結(jié)膜炎（2.7% vs 0.7%）
皮膚及其附屬物：常見：接觸性皮炎（1.3% vs 0%）、水泡大皰疹（1.3% vs 0%）、皮膚癌（1.3% vs 0.7%）
泌尿生殖系統(tǒng)：常見：尿急（1.3% vs 0%）
輔助給藥
下面列舉了安慰劑對(duì)照研究中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)?；颊叻美咨臣m1mg/kg（雷沙吉蘭組，n=380，安慰劑組，n=388）。與安慰劑相比至少有2%差異的不良反應(yīng)用斜體字標(biāo)出。
括號(hào)里表示的是不良反應(yīng)發(fā)生率，雷沙吉蘭 vs 安慰劑。
不良反應(yīng)以其發(fā)生率分為以下幾類：頻繁（>1/10）、常見（>1/100，10）、不常見（>1/1000，100），少見（>1/10000，<1/1000）、極少見（<1/10000包括單獨(dú)報(bào)道）。
整體：常見：腹痛（3.9% vs 1.3%）、意外損傷（原發(fā)性跌倒）（6.0% vs 0.7%）、頸痛（1.6% vs 0.5%）
心血管系統(tǒng)：常見：體位性低血壓（4.7% vs 1.3%），不常見：心絞痛（0.5% vs 0%）、腦血管事件（0.5% vs 0.3%）
消化系統(tǒng)：常見：便秘（4.2% vs 2.1%）、嘔吐（3.4% vs 1.0%）、厭食（2.1% vs 0.5%）、口干（3.4% vs 1.8%）
骨骼肌系統(tǒng)：常見：關(guān)節(jié)痛（3.2% vs 1.3%）、腱鞘炎（1.3% vs 0.7%）
代謝和營養(yǎng)系統(tǒng)：常見：體重降低（4.2% vs 1.5%）
神經(jīng)系統(tǒng)：頻繁：運(yùn)動(dòng)障礙（10.3% vs 6.4%）、常見：張力障礙（2.4% vs 0.8%）、夢魘（2.1% vs 0.8%）、共濟(jì)失調(diào)（1.3% vs 0.3%）
皮膚及其附屬物：常見：發(fā)疹（2.6% vs 1.5%）不常見：皮膚黑色素瘤（0.5% vs 0.3%）
其它雷沙吉蘭臨床研究（其它劑量的研究或沒有安慰劑對(duì)照的研究）報(bào)道的重要不良反應(yīng)。有兩例患者分別發(fā)生橫紋肌溶解（兩例均發(fā)生于跌倒和制動(dòng)作用延遲以后）和抗利尿激素（ADH）分泌不適。這些事件的復(fù)雜性不可能確定雷沙吉蘭在發(fā)病機(jī)理中所處的地位。
禁忌
對(duì)雷沙吉蘭或本品中任何組分過敏者禁用。
使用其它單胺氧化酶（MAO）抑制劑或哌替啶時(shí)禁用。在使用雷沙吉蘭與使用其它MAO抑制劑或哌替啶之間至少間隔14天。
重度肝損害患者禁用雷沙吉蘭。
注意事項(xiàng)
應(yīng)避免雷沙吉蘭和氟西汀或氟甲沙明的聯(lián)合應(yīng)用。使用雷沙吉蘭前應(yīng)停用氟西汀或氟甲沙明至少5周。使用氟西汀或氟甲沙明前應(yīng)停用雷沙吉蘭至少14天。
不推薦雷沙吉蘭與右美沙芬或擬交感神經(jīng)藥（如目前常用的含有麻黃堿或?yàn)槁辄S堿的鼻或口腔的減充血?jiǎng)┮约案忻坝盟帲┞?lián)合應(yīng)用。
在臨床研究中出現(xiàn)黑色素瘤的病例，可能與雷沙吉蘭相關(guān)。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，抗帕金森病藥無一例外的均有很高的致皮膚癌（不僅僅是黑色素瘤）可能。任何的皮膚損傷均需由?？漆t(yī)生進(jìn)行評(píng)估。
輕度肝功能不全患者開始服用雷沙吉蘭時(shí)需謹(jǐn)慎。中度肝功能損害患者應(yīng)避免服用雷沙吉蘭?；颊哂奢p度肝功能損害轉(zhuǎn)變?yōu)橹卸雀喂δ軗p害時(shí)應(yīng)停止服用雷沙吉蘭。
孕婦及哺乳期婦女用藥
無妊娠期婦女服用雷沙吉蘭的經(jīng)驗(yàn)。一般生殖毒性、器官形成期生殖毒性和圍產(chǎn)期生殖毒性的動(dòng)物研究結(jié)果并未有給予雷沙吉蘭導(dǎo)致的直接或間接的毒性效應(yīng)。妊娠期婦女應(yīng)用雷沙吉蘭時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，雷沙吉蘭抑制催乳素分泌，因此可抑制泌乳。雷沙吉蘭是否進(jìn)入人乳汁尚不清楚。哺乳期婦女應(yīng)用雷沙吉蘭時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
兒童用藥
不推薦用于這一人群，安全性和有效性尚不清楚。
老年用藥
無需調(diào)整劑量。
藥物相互作用
有一些已知的雷沙吉蘭與非選擇性MAO抑制劑和其他藥物的藥物相互作用。
雷沙吉蘭不應(yīng)與其他MAO抑制劑聯(lián)用。因?yàn)榉沁x擇性MAO抑制劑由導(dǎo)致高血壓危象的危險(xiǎn)。
有雷沙吉蘭與哌替啶和MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。
應(yīng)避免雷沙吉蘭與氟西汀和氟甲沙明聯(lián)合應(yīng)用。
有關(guān)于MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）與擬交感神經(jīng)藥相互作用的報(bào)道。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與擬交感神經(jīng)藥（如目前常用的含有麻黃堿或?yàn)槁辄S堿的鼻或口腔的減充血?jiǎng)┮约案忻坝盟帲┞?lián)合應(yīng)用。
有關(guān)于非選擇性MAO抑制劑與右美沙芬相互作用的報(bào)道。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與右美沙芬聯(lián)合應(yīng)用。
有關(guān)于MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥的聯(lián)合應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
雷沙吉蘭作為長期服用左旋多巴的患者的輔助治療時(shí)，左旋多巴對(duì)雷沙吉蘭的清除率無顯著影響。
體外代謝研究顯示，細(xì)胞色素P450 1A2（CYP1A2）是雷沙吉蘭的主要代謝酶。聯(lián)合服用雷沙吉蘭和環(huán)丙沙星（CYP1A2抑制劑）時(shí)，雷沙吉蘭AUC增加83%。聯(lián)合服用雷沙吉蘭和膽茶堿（CYP1A2酶底物）時(shí)，兩者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均不受影響。因此，CYP1A2可能會(huì)改變雷沙吉蘭的血漿水平，服藥時(shí)需謹(jǐn)慎。由于誘導(dǎo)CYP1A2酶代謝，吸煙患者的雷沙吉蘭血漿水平有降低的可能。體外研究結(jié)果，當(dāng)雷沙吉蘭濃度為1g/ml（相當(dāng)于帕金森患者多次服用1mg雷沙吉蘭，Cmax 5.9～8.5ng/ml的160倍），不會(huì)抑制細(xì)胞色素P450同功酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。此結(jié)果顯示，治療濃度的雷沙吉蘭與這些酶的底物無顯著的相互作用。
聯(lián)合服用雷沙吉蘭和恩他卡朋，可增加雷沙吉蘭口服清除率28%。
甲硫氨酸/雷沙吉蘭的相互作用：4個(gè)酪胺的陽性對(duì)照研究（健康志愿者和帕金森患者），同時(shí)要求患者自測餐后血壓（464例患者服用0.5或1mg/day雷沙吉蘭或安慰劑作為左旋多巴的輔助治療，無服用甲硫氨酸限制，連續(xù)6個(gè)月）。結(jié)果在沒有甲硫氨酸限制的前提下，并未發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸/雷沙吉蘭相互作用的報(bào)道。因此，在沒有甲硫氨酸限制的情況下，服用雷沙吉蘭是安全的。
藥物過量
臨床研究中沒有藥物過量的報(bào)道。理論上，藥物過量可以顯著抑制MAO-A和MAO-B。健康志愿者單次服用雷沙吉蘭20mg/day，或者以劑量10mg/day，連續(xù)10天。不良反應(yīng)為輕度或中度，與雷沙吉蘭無相關(guān)性。在劑量漸增研究中，雷沙吉蘭作為長期左旋多巴治療的輔助治療，劑量為10mg/day。有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括高血壓和體位性低血壓）導(dǎo)致治療終止的報(bào)道。這些現(xiàn)象與非選擇性MAO抑制劑相似。
沒有專門的解毒藥。如果發(fā)生藥物過量，患者需要嚴(yán)密監(jiān)測，并進(jìn)行對(duì)癥治療和支持性治療。
臨床試驗(yàn)
雷沙吉蘭的有效性研究主要通過以下三個(gè)研究確立：試驗(yàn)Ⅰ：單獨(dú)治療，試驗(yàn)Ⅱ和Ⅲ：作為多巴胺的輔助治療。
單獨(dú)治療：
共有404例患者進(jìn)入隨機(jī)試驗(yàn)Ⅰ，安慰劑組138例患者，雷沙吉蘭1mg/day組134例患者，雷沙吉蘭2mg/day組132例患者，連續(xù)26周，無陽性對(duì)照。藥物有效性的評(píng)定，主要是按照統(tǒng)一的帕金森病評(píng)分（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分）與基線相比的改變值。第26周/試驗(yàn)終末結(jié)果分析（LOCF，Last Observation Carried Forward）結(jié)果顯示，與安慰劑相比，雷沙吉蘭組的平均改變值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分，雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-4.2，95%可信限為[-5.7，-2.7]，P<0.00001；雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-3.6，95%可信限為[-5.0，-2.1]，P<0.0001。RPORS Motor，part Ⅱ：雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-2.7，95%可信限為[-3.87，-1.55]，P<0.0001；雷沙吉蘭2mg/day組與安慰劑的差值為-1.68，95%可信限為[-2.85，-0.51]，P=0.0050。雷沙吉蘭雖然對(duì)輕度疾病患者的藥效中等，但藥效明顯。雷沙吉蘭的藥效明顯，對(duì)患者生活質(zhì)量有益（由PD-QUALI評(píng)分評(píng)定）。
輔助治療：
試驗(yàn)Ⅱ中的患者隨機(jī)分為安慰劑組（229例）、雷沙吉蘭1mg/kg組（231例）或兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑恩他卡朋200mg（227例），均與左旋多巴（LD）/脫羧酶抑制劑按預(yù)定劑量服藥，連續(xù)18周。試驗(yàn)Ⅲ的患者隨機(jī)給予安慰劑（159例）、雷沙吉蘭0.5mg/kg（164例）或雷沙吉蘭1mg/kg（149例），連續(xù)26周。
兩個(gè)試驗(yàn)有效性的主要測定方式為觀測從基線值到起效的時(shí)間（OFF）（由隨訪前3天24小時(shí)日志中測定）。
試驗(yàn)Ⅱ中給藥組從基線值到起效的平均時(shí)間與安慰劑組相比減少0.78小時(shí)（即-0.78小時(shí)），95%可信限為[-1.18，-0.39]，P=0.0001。雷沙吉蘭1mg組的減少值與恩他卡朋組相似（-0.80小時(shí)，95%可信限為[-1.20，-0.41]，P<0.0001）。試驗(yàn)Ⅲ中給藥組從基線值到起效的平均時(shí)間與安慰劑組相比減少0.94小時(shí)（即-0.94小時(shí)），95%可信限為[-1.36，-0.51]，P<0.0001。雷沙吉蘭0.5mg組也有顯著改善，但其改善強(qiáng)度較低。主要藥效終末點(diǎn)結(jié)果的可靠性由一系列附加的統(tǒng)計(jì)模型證實(shí)和3個(gè)試驗(yàn)中證明（ITT，每個(gè)方案和完成符）。
藥效的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為“關(guān)”狀態(tài)ADL評(píng)分（Activities of Daily Living subscale scores，日常生活活動(dòng)評(píng)分）和ON期UPDRS motor，雷沙吉蘭組與安慰劑組相比具有顯著的優(yōu)勢。
藥理毒理
1．藥理
雷沙吉蘭為有效的不可逆的MAO-B選擇性抑制劑，可增加紋狀體細(xì)胞外多巴胺水平。在多巴胺能運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙模型中，雷沙吉蘭通過提高多巴胺水平和間接增加多巴胺能活性發(fā)生有效的活性。
其主要代謝物1-Aminoindan（1-氨基茚滿）無MAO-B抑制活性。
2．毒理
臨床前進(jìn)行的一系列安全性藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性和生殖毒性研究結(jié)果顯示，雷沙吉蘭對(duì)人類無特殊毒性。
體內(nèi)和采用細(xì)菌或肝細(xì)胞進(jìn)行的多種體外研究結(jié)果顯示雷沙吉蘭無致突變毒性。在臨床很難達(dá)到的產(chǎn)生過度細(xì)胞毒性濃度的條件下，雷沙吉蘭的代謝物可激活雷沙吉蘭使誘導(dǎo)染色體畸變的幾率增加。
當(dāng)系統(tǒng)暴露為人類服用1mg/day時(shí)系統(tǒng)暴露的84~339倍時(shí)雷沙吉蘭對(duì)大鼠無致癌性。當(dāng)系統(tǒng)暴露為人類服用1mg/day時(shí)系統(tǒng)暴露的144~213倍時(shí)，雷沙吉蘭可增加小鼠支氣管和/或肺腫瘤和/或癌。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收：雷沙吉蘭能很快被吸收，約0.5小時(shí)可達(dá)血漿峰濃度（Cmax）單次給予雷沙吉蘭的絕對(duì)生物利用度為36%。與高脂食物同服時(shí)，食物不影響雷沙吉蘭的達(dá)峰時(shí)間（Tmax），雖然Cmax和血漿暴露（AUC）分別下降約60%和20%。由于AUC沒有大幅度的改變，因此，雷沙吉蘭的服用不受食物影響。
分布：單次靜脈給藥的最大分布容積為243L。以14C標(biāo)記的雷沙吉蘭單次口服的血漿蛋白結(jié)合率約為60～70%。
代謝：雷沙吉蘭排泄前幾乎全部經(jīng)過肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。雷沙吉蘭主要通過兩個(gè)途徑進(jìn)行代謝：N-脫烷基和/或羥化，轉(zhuǎn)化為1-氨基茚滿、3-羥基-N-炔丙基-1-氨基茚滿和3-羥基-1-氨基茚滿。體外研究顯示雷沙吉蘭的代謝主要通過細(xì)胞色素P450酶系，CYP1A2為主要的代謝酶。雷沙吉蘭及其主要代謝物的主要通過形成葡萄糖醛酸苷進(jìn)行消除。
排泄：口服14C標(biāo)記的雷沙吉蘭主要通過尿液排泄（62.6%），其次通過糞便排泄（21.8%）。給藥后38天可以回收給藥量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉蘭以原形藥通過尿液排泄。
線性/非線性：雷沙吉蘭劑量為0.5～2mg時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，終末半衰期為0.6～2小時(shí)。
患者特征
肝功能損害患者：中度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加80%和38%。中到重度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加568%和83%。
腎功能損害患者：中度腎功能損害（CLcr 50～80ml/min）患者和中度腎功能損害（CLcr30～49ml/min）患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征與健康志愿者的相似。

甲磺酸雷沙吉蘭片(安齊來)說明書