【樂衛(wèi)瑪不良反應(yīng)】
本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由甲磺酸侖伐替尼引起的不良反
應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀 察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也 可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
REFLECT 研究中全球人群安全性特征總結(jié)
在一項不可切除肝細胞癌（HCC ）患者的國際多中心、開放標簽、隨機3期研究（REFLECT）中評價了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1:1的比例隨機分 組接受侖伐替尼（12 mg [基線體重≥60kg]或8 mg [基線體重<60 kg]），每天1次口服，或 索拉非尼400 mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child - Pugh A類且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS）0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進行了既往全身抗癌治療 或任何既往抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部 治療的靶病變必須有顯示疾病進展的放射學(xué)證據(jù)。肝臟占位≥50％，影像顯示明顯侵襲至 膽管或門靜脈主干分支（Vp4）的患者也被排除。兩個治療組中大多數(shù)患者的基線ECOG PS為0（63％）、Child-Pugh評分為5（76％）且體重≥60 kg（69％）。受試者的中位年齡 為62歲，84％為男性，16％為女性，69％為亞洲人，29％為白人，1％為黑人。
在 REFLECT 研究中（見[臨床試驗]），侖伐替尼組大部分患者（99％）都發(fā)生過至 少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見不良反應(yīng)如下，按頻 率降序排列：高血壓(45％)、疲乏（44％）、腹瀉（39％）、食欲下降（34％）、體重降低（31％）、關(guān)節(jié)痛/肌痛（31％）、腹痛（30％）、掌跖紅腫綜合征（27％）、蛋白尿（26％）、 出血事件（25％）、發(fā)音困難（24％）、甲狀腺功能減退癥（21％）和惡心（20％）。
侖伐替尼組中有 75％的患者發(fā)生 3 級或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者（≥5％）中觀察到的最常見的 3 級或以上不良反應(yīng)是高血壓（24％），體重降低（8％），疲勞（7％），血膽紅素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板計數(shù)降低（5％），肝性腦?。?％），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨 酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（5％）。
侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(yīng)（≥2％）為出血事件（5％）、肝性腦?。?％）、肝衰竭（3％）、腹水（3％）和食欲下降（2％）。
不良反應(yīng)導(dǎo)致 62％接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最 常見的導(dǎo)致減量或中斷用藥的不良反應(yīng)（≥5％）為疲乏(10％) 、食欲下降（8％）、腹瀉 ( 8％）、蛋白尿（7％）、高血壓（6％）和掌跖紅腫綜合征（5％）。
在侖伐替尼治療組中，20％的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導(dǎo)致侖伐替尼停藥的最常 見不良反應(yīng)（≥1％）為疲乏（2％）、出血事件（2％）、肝性腦病（2％）、高膽紅素血癥（1％）和肝衰竭（1％）。
表 3 總結(jié)了 REFLECT 研究中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。 REFLECT 研究并非為比較侖伐替尼與索拉非尼在表 3 中所列任何特定不良反應(yīng)發(fā)生率出 現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著性降低而設(shè)計。
特定不良反應(yīng)的描述
高血壓
在肝細胞癌III期臨床試驗中，有44.5％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了高血壓（包括舒張 壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓），23.5％的患者發(fā)生3級高血壓。從用藥至 高血壓出現(xiàn)的中位時間為26天。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫 停給藥的患者為3.6％，需要減量的患者為3.4％。1例患者（0.2％）由于高血壓而停用侖伐 替尼。
蛋白尿
在肝細胞癌III期試驗中，有26.3％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)蛋白尿，3級反應(yīng)發(fā)生率 為5.9％。從用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時間為6.1個星期。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后 恢復(fù)，其中需要暫停給藥的患者為6.9％，需要減量的患者為2.5％。0.6％的患者由于蛋白 尿永久性停藥。
腎衰竭和腎功能不全
在肝細胞癌III期臨床試驗中，有7.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰竭/腎功能不全事 件。1.9％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級或以上不良反應(yīng)。
心臟功能障礙
在肝細胞癌III期臨床試驗中，0.6％的侖伐替尼治療患者發(fā)生了心臟功能障礙（包括 充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％為≥3級）。
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）
在肝細胞癌III期臨床試驗中，侖伐替尼治療組發(fā)生了1例PRES事件（2級）。
肝臟毒性
在肝細胞癌 III 期試驗中 ， 最常報告的肝臟毒性不良反應(yīng)為血膽紅素升高（14.9％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.1％）、 低白蛋白血癥（9.2％）、肝性腦病（8.0％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（7.8％）和血堿性磷 酸酶升高（6.7％）。從用藥至出現(xiàn)肝臟毒性不良反應(yīng)的中位時間為6.4周。26.1％的侖伐 替尼治療患者發(fā)生了≥3級的肝臟毒性反應(yīng)。3.6％的患者發(fā)生肝衰竭（包括12例患者的致 命性事件）（所有均≥3級）。8.4％的患者發(fā)生肝性腦病(包括4例患者中的致命性事 件)(5.5％的患者≥3級)。侖伐替尼組肝臟毒性事件導(dǎo)致了17例死亡（3.6％），索拉非尼組中有4例死亡（0.8％）。分別在12.2％和7.4％的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給 藥和減量的肝臟毒性不良反應(yīng)；在5.5％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的肝臟毒性不良反應(yīng)。
動脈血栓栓塞
在肝細胞癌III期試驗中，2.3％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了動脈血栓栓塞事件。有10例（0.45％）動脈血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例腦血管事件）產(chǎn)生致命性結(jié)局。
出血
在肝細胞癌III期臨床試驗中，24.6％的患者報告了出血，其中5.0％為≥3級。3級反應(yīng) 的發(fā)生率為3.4％，4級反應(yīng)的發(fā)生率為0.2％，7例患者（1.5％）發(fā)生5級反應(yīng)，包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從用藥至出血首次發(fā)生的中位時間為11.9周。由 于出血事件，3.2％的患者發(fā)生給藥暫停，0.8％的患者發(fā)生減量，1.7％的患者發(fā)生停藥。
胃腸穿孔和胃腸瘺形成
在肝細胞癌III期臨床試驗中，1.9％的侖伐替尼治療患者報告了胃腸穿孔或胃腸瘺事 件。
非胃腸瘺
侖伐替尼用藥與瘺病例相關(guān)，包括導(dǎo)致死亡的反應(yīng)。在各種適應(yīng)癥中都觀察到涉及 胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時間點報告了該反應(yīng)，范圍從侖伐替 尼開始治療后2周到大于1年，中位延遲約3個月。
QT間期延長
在肝細胞癌III期試驗中，6.9％的侖伐替尼治療患者報告了QT/QTc間期延長。QTcF間 期延長大于500 ms的發(fā)生率為2.4％。
腹瀉
在肝細胞癌III期試驗中，38.7％的侖伐替尼治療患者報告了腹瀉（4.2％為≥3級）。
低鈣血癥
在肝細胞癌III期臨床試驗中，1.1％的患者報告了低鈣血癥，其中0.4％為3級反應(yīng)。1例患者（0.2％）由于低鈣血癥暫停給藥，未發(fā)生減量或停藥。
血促甲狀腺激素升高(TSH)
在肝細胞癌III期臨床試驗中，89.6％的患者具有小于正常基線上限的TSH水平。在69.6％的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。
REFLECT研究中中國大陸 臺灣 香港（CTH）人群安全性特征總結(jié)
在中國大陸 臺灣 香港（CTH）人群中，共有288名受試者被隨機分組接受侖伐替 尼（144名受試者）或索拉非尼（144名受試者）治療。中位年齡為57歲，85％為男性，15％為女性。
在CTH人群中，侖伐替尼組大部分患者（97％）都發(fā)生過至少一次不良反應(yīng)。侖伐替 尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見不良反應(yīng)按照降序排列，包括高血壓(44％)、 疲乏(35％)、腹痛(32％)、腹瀉(32％)、體重下降(32％)、血小板計數(shù)降低(28％)、蛋白尿 (27％)、掌跖紅腫綜合征（24％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24％)、關(guān)節(jié)痛/肌痛 (22％)、食欲下降(22％)、出血事件(22％)、白細胞計數(shù)降低(21％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升 高(20％)。
接受侖伐替尼的患者中有 63％發(fā)生 3 級或 3 級以上的不良反應(yīng)。侖伐替尼治療患者 中（≥5％）最常見的 3 級或以上不良反應(yīng)為高血壓（23％），血小板計數(shù)降低（10％），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（8％），血膽紅素升高（8％），蛋白尿（6％），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（6％），體重下降（6％），白細胞計數(shù)降低（6％）。
在 CTH 人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(yīng)（≥2％）是出血事件（5％）、膽汁淤積性黃疸（3％）和呼吸衰竭（2％）。
在 CTH 人群中，46％接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量減少或中斷的不良反應(yīng)。導(dǎo)致 侖伐替尼劑量減少或中斷給藥的最常見不良反應(yīng)（≥5％）是血小板計數(shù)降低（9％）、蛋白尿（7％）和高血壓（6％）。
在 CTH 人群中，侖伐替尼治療組中 13％的患者因不良反應(yīng)而停止治療。導(dǎo)致侖伐替尼 中止的最常見不良反應(yīng)（≥1％）是出血事件（2％）和膽汁淤積性黃疸（1％）
表5 總結(jié)了在中國大陸 臺灣 香港人群中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。
表6 中總結(jié)了中國大陸 臺灣 香港人群中≥2％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生 3-4級實驗室檢查異常。

【樂衛(wèi)瑪禁忌】

對本品任何成分過敏者。 哺乳期婦女（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

【樂衛(wèi)瑪藥物相互作用】
其他藥品對侖伐替尼的影響
化療藥物
侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合并用藥對這3種藥物中任何一種的藥代動力學(xué)均無顯著影響。
侖伐替尼對其他藥品的影響
沒有數(shù)據(jù)顯示可以排除本品可能成為胃腸道 CYP3A4 或 P-gp 誘導(dǎo)劑的風(fēng)險。這可能 導(dǎo)致以 CYP3A4/P-gp 為作用底物的口服藥物的暴露量下降，因此如果同時服用以 CYP3A4/P-gp 為作用底物的藥物時，應(yīng)充分考慮到這一點，以確保療效。因此，在接受 侖伐替尼的患者中，應(yīng)謹慎使用已知具有較窄治療指數(shù)的 CYP3A4 底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿（麥角胺、二氫 麥角胺））。
口服避孕藥
目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避 孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

【樂衛(wèi)瑪藥物過量】
在肝細胞癌 III 期臨床試驗中，一例患者在誤服 120mg 侖伐替尼后，發(fā)生了嘔吐和急 性腎損傷伴腎小管壞死。
兩例患者一次服用了雙倍劑量的侖伐替尼，沒發(fā)生任何不良事件。
其它還有侖伐替尼用藥過量的報告，涉及單次給予 6 至 10 倍日推薦劑量。這些病例 發(fā)生的不良反應(yīng)符合侖伐替尼已知的安全性特征，或未發(fā)生不良反應(yīng)。
癥狀和管理
對于侖伐替尼用藥過量，無特效解毒劑。在懷疑用藥過量的情況下，應(yīng)停用侖伐替 尼，并按需給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ā?br /> [臨床試驗] 在一項隨機、開放、國際多中心臨床研究（REFLECT；NCT0761266）中評價了侖伐
替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中進行。該研 究入組了 Child-Pugh A 和 Barcelona Clinic 肝癌（BCLC）C 期或 B 期 HCC 的成人患者， 這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOG PS 為 0 分或 1 分；未接受過 HCC 的全身 治療；根據(jù) mRECISIT 標準，至少有一個可測量的靶病灶。
患者被按照 1:1 隨機分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg 的患者為 12 mg， 或基線體重<60 kg 的患者為 8 mg）每日 1 次口服；對照組患者接受索拉非尼 400 mg 每日2 次口服，直至發(fā)生疾病影像學(xué)進展或不可耐受的不良反應(yīng)。隨機化按地區(qū)（西方 vs 亞太地區(qū)）、肉眼可見門靜脈浸潤或肝外轉(zhuǎn)移的存在（是 vs 否）、ECOG PS（0 vs 1）和體重
（<60 kg vs ≥60kg）進行分層。主要研究終點是總生存期（OS）。REFLECT 研究目的為 顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在 OS 方面的非劣效性。根據(jù) HCC 的 mRECISIT 標準，其 次要研究終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。
共 954 例患者被隨機分組，其中 478 例分配至侖伐替尼組，476 例分配至索拉非尼 組。研究人群的人口統(tǒng)計學(xué)特征是：中位年齡為 62 歲（范圍：20 至 88 歲）；男性占84％；亞洲人占 69％，高加索人占 29％；63％患者中 ECOG PS 為 0 分；69％患者的體重≥60 kg。在具有至少一個遠處轉(zhuǎn)移病灶的 590 例（62％）患者中，52％有肺轉(zhuǎn)移，45％有 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，16％有骨轉(zhuǎn)移。
70％的患者中存在肉眼可見的門靜脈浸潤、肝外轉(zhuǎn)移或兩者都有。79％的患者被分類 為 Child-Pugh A 和 BCLC C 期，21％的患者為 Child-Pugh A 和 BCLC B 期。75％的患者在 入組時有肝硬化的影像學(xué)證據(jù)。研究者記錄的 HCC 發(fā)生的主要相關(guān)因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。
全球數(shù)據(jù)分析
侖伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼（400 mg 每日兩次）。侖伐替尼組的中位 OS為 13.6 個月，索拉非尼組的中位 OS 為 12.3 個月，HR = 0.92 [95％ CI 為（0.79，1.06）]。
基于根據(jù) mRECIST 評價的獨立影像學(xué)評估，在次要終點無進展生存期（PFS），疾 病進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善，且有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著 延長 PFS 和 TTP，中位 PFS 和 TTP 是索拉非尼治療的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表 8 和 圖 1 中。
中國亞組分析
在中國大陸 臺灣 香港（CTH）人群中，共 288 名受試者被隨機分配接受侖伐替尼（144 名受試者）或索拉非尼（144 名受試者）治療。在中國大陸人群中，共 213 名受試 者被隨機分配接受侖伐替尼（112 名受試者）或索拉非尼（101 名受試者）治療。
CTH 人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 15.0 和 10.2 個月（HR = 0.73, 95％ CI 0.55-0.96）。在 CTH 人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長 OS（P=0.02620）。中國大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 14.7 和 10.5 個月（HR = 0.82，95％ CI 0.59-1.14）。
根據(jù) mRECIST 評價的獨立影像學(xué)評估，與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治 療顯著延長了 PFS（ 中位數(shù)為 8.4 vs 3.6 個月，HR=0.47，95％CI 為 0.35-0.64，P<0.00001），中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.6 個月，HR = 0.52,95％CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。
與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長了 TTP（中位數(shù)為 9.2 vs3.6 個月，HR = 0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.7 個月，HR = 0.51,95％CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。
在 CTH 人群中，侖伐替尼的 ORR（CR PR）明顯高于索拉非尼組（43.8％vs 13.2％， P<0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者[4.9％]達到 CR 和 2 名索拉非尼受試者[1.4％]達 到 CR）; 和中國大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者 [6.3％]達到 CR 和 2 名 索拉非尼受試者[2.0 ％]達到 CR）。
CTH人群和中國大陸人群的療效終點結(jié)果總結(jié)于表9和圖2。
CTH 人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為14.9 和 9.9 個月（HR = 0.72，95％ CI 0.53-0.97）；中國大陸人群中，乙型肝炎病毒為病因 的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 14.4 和 10.2 個月（HR = 0.77，95％ CI0.54-1.09）（見表 10）。
表10 中國大陸 臺灣 香港和中國大陸人群中乙型肝炎病毒為病因的患者的總生存期

【樂衛(wèi)瑪藥理毒理】
藥理作用
侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可 抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細胞生長因（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細胞增殖、血管形成、VEGF信號通路，體內(nèi)可 降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。
毒理研究
遺傳毒性
甲磺酸侖伐替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時，雄犬 可見睪丸生精上皮細胞數(shù)過少、附睪中可見脫落的生精上皮細胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大 鼠體內(nèi)的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍 時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量（24mg）暴露量時，可見月經(jīng)次數(shù)減少。 胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸 侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關(guān)性的胎 仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺 酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.5倍）可見著床后丟失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計算 約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內(nèi)臟（食管后鎖骨下動脈）與 骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。 侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產(chǎn)，引起約1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。 侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射性標記的
侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。 幼年動物毒性 出生后21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長延遲（體重增長、攝食量、股骨 與脛骨的寬度與/或長度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)期后，股骨與脛骨長度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時間點（包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導(dǎo)致死亡），但 幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。
致癌性
侖伐替尼未進行致癌性研究。

【樂衛(wèi)瑪藥代動力學(xué)】
已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動學(xué)參數(shù)。
吸收
口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后 1 至 4 小時觀察到 tmax。食物不影 響吸收程度，但可減緩吸收速度。當(dāng)與食物同服時，健康受試者的血漿濃度達峰時間延 遲 2 小時。尚未確定人體中的絕對生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。
分布
侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為 98％ - 99％（0.3 - 30μg/mL，甲磺 酸鹽）。主要與白蛋白結(jié)合，與 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白輕度結(jié)合。
在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為 0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。
侖伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一種底物。侖伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。
在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為 50.5 L 至 92 L，在 3.2 mg 至32 mg 劑量組中基本一致。類似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，范圍為43.2 L 至 121 L。
生物轉(zhuǎn)化
在體外研究中證實細胞色素 P450 3A4 是參與 P450-介導(dǎo)的侖伐替尼代謝的主要（>80％）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非 P450 介導(dǎo)的通路貢獻了侖伐替尼總體代謝的很 大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP 3A4 的誘導(dǎo)劑和抑制劑對侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見[藥物相互作用]）。
在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主 要代謝產(chǎn)物是 M2’和 M3’，分別由 M2 和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。
在給藥 24 小時內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的 97％， 而 M2 代謝產(chǎn)物占另外的 2.5％。根據(jù) AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性 的 60％和 64％。
來自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體 中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng) CYP3A4 脫甲基化、谷胱甘肽與 O-芳基（氯苯 基基團）消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進行進一步生物轉(zhuǎn)化（例如葡萄糖醛 酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨 酸與隨后二聚物結(jié)合）。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進行的體外研究中提供 的數(shù)據(jù)一致。
體外轉(zhuǎn)運蛋白研究
對于以下轉(zhuǎn)運蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基于截止值 IC50> 50? Cmax 非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。
侖伐替尼對 P-gp 介導(dǎo)的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運有輕微抑制或無抑 制作用。相似地，沒有觀察到對 P-gp mRNA 表達的誘導(dǎo)。
侖伐替尼對 OATP1B3 和 MATE2-K 表現(xiàn)出輕微抑制或無抑制作用。侖伐替尼對MATE1 有微弱抑制作用。人肝細胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。
消除
本品血漿濃度達峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約 為 28 小時。
給予 6 例實體瘤患者放射性標記的侖伐替尼后，約 2/3 和 1/4 的放射性標記物分別經(jīng) 糞便和尿液消除。M3 代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式（?17％的劑量），其次是 M2‘（?11％的劑量）和 M2（?4.4％的劑量）。
線性/非線性
劑量比例和蓄積
在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax 和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。
本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個范圍，中位蓄積指數(shù)（Rac）范圍為0.96（20 mg）至 1.54 （6.4 mg）。
特殊人群
肝功能不全
在 6 例輕度和中度肝功能不全（分別為 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受試者中，評 價了單劑 10 mg 給藥后侖伐替尼的藥動學(xué)。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試者中，評價了 5 mg 劑量的藥動學(xué)。8 例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對照組，接 受了 10 mg 劑量。
在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)劑量校正的 AUC0-t 和 AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的 119％、107％和 180％。尚未對肝功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否有變化進行研究。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。
沒有關(guān)于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數(shù)據(jù)（僅 3 例患者），而重度肝功 能不全（Child Pugh C）HCC 患者中無可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過肝臟消除，并且該類 患者人群中的暴露可能會增加。
在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為 26 小時至 31 小時。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有 治療組中均<2.16％）
腎功能不全
在 6 例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評價了單劑 24 mg 給藥后侖伐替尼的藥 代動力學(xué), 8 例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對照。未對終末期腎病受試者進行研究。
在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù) AUC0-inf 數(shù)據(jù)）分 別為正常受試者的 101％、90％和 122％。尚未對腎功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否 有變化進行研究。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。
年齡、性別、體重和人種
根據(jù)接受至 24 mg 侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動學(xué)分析，年齡、性別、體 重和人種（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）對清除率均無顯著影響（參見[用法用 量]）。
兒童患者
尚未對兒童患者進行研究。

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