不良反應(yīng)
本組合包裝中各組份可能引起以下不良反應(yīng)：
枸櫞酸鉍鉀片：在常規(guī)劑量下和服用周期內(nèi)本藥比較安全。（1）消化系統(tǒng)：服用本藥期間，口中可能帶有氨味，并可使舌苔及大便呈灰黑色，易與黑糞癥狀混淆；個(gè)別病人服用時(shí)可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘等癥狀。上述表現(xiàn)停藥后可自行消失。（2）神經(jīng)系統(tǒng)：少數(shù)病人可出現(xiàn)輕微頭痛、頭暈、失眠等，但可耐受。（3）其他：個(gè)別病人可出現(xiàn)皮疹。
替硝唑片：
1. 臨床研究經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)是在有很大差異的不同條件下開(kāi)展的，在臨床試驗(yàn)中觀察到的一種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接的比較，可能也不能反應(yīng)實(shí)踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。
據(jù)報(bào)道，在治療滴蟲(chóng)病和賈第鞭毛蟲(chóng)病的可控和非可控臨床試驗(yàn)中，給3669名患者服用單劑量2g的替硝唑，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.0%。在治療阿米巴病可控和非可控臨床試驗(yàn)中，給7165名患者進(jìn)行多天給藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.8%。常見(jiàn)（不良反應(yīng)發(fā)生率≥1%）身體系統(tǒng)的不良反應(yīng)如下表。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201409021406500561.jpg
其他有報(bào)道的替硝唑的不良反應(yīng)還包括：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：兩個(gè)嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括抽搐和短暫的周?chē)窠?jīng)病變，后者主要癥狀有麻木和感覺(jué)異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他不良反應(yīng)還包括眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭昏、失眠、倦怠。
胃腸道：舌頭變色、口腔炎、腹瀉。
過(guò)敏癥：蕁麻疹、搔癢、皮疹、面部潮紅、出汗、口腔干燥，發(fā)熱、燒灼感、口渴、流涎、血管性水腫。
腎臟：尿液發(fā)黑。
心血管系統(tǒng)：心悸。
血液系統(tǒng)：短暫的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。
其他：念珠菌增生、陰道分泌物增多、口腔念珠菌病、肝功能異常包括轉(zhuǎn)氨酶水平增加、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和關(guān)節(jié)炎等。
罕見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：支氣管痙攣、呼吸困難、昏迷、精神錯(cuò)亂、抑郁、舌苔、咽炎和可逆血小板減少癥。
兒童患者不良反應(yīng)：兒童患者臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)和頻率都與成人的試驗(yàn)結(jié)論類似，包括惡心、嘔吐、腹瀉、味覺(jué)改變、食欲不振、腹部疼痛。
細(xì)菌性陰道炎患者在治療患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（不良反應(yīng)發(fā)生率≥2%）包括胃腸道反應(yīng)（如食欲下降和脹氣）、尿路感染、尿痛和尿液異常，以及其他包括骨盆疼痛、外陰陰道不適、陰道異味、月經(jīng)過(guò)多和上呼吸道感染。而在滴蟲(chóng)病、賈第鞭毛蟲(chóng)病和阿米巴病的研究中并未發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)。
2. 上市后經(jīng)驗(yàn)
下列不良反應(yīng)是在替硝唑被批準(zhǔn)使用后才報(bào)道和確定的。由于這些反應(yīng)的報(bào)告是出于自愿的而且人口規(guī)模也不確定，所以不能由此數(shù)據(jù)可靠地估計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生率，也不能由此確定其與藥物之間有必然的因果關(guān)系。
在使用替硝唑初期和后期，有見(jiàn)嚴(yán)重急性過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。過(guò)敏反應(yīng)包括：蕁麻疹、搔癢、血管性水腫、Stevens - Johnson綜合征和多形性紅斑。
此外還可有雙硫侖樣反應(yīng)及黑尿。高劑量時(shí)也可引起癲癇發(fā)作和周?chē)窠?jīng)病變。
克拉霉素片：主要有口腔異味（3%），腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)（2%～3%），頭痛（2%），血清氨基轉(zhuǎn)移酶短暫升高。可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，輕者為藥疹、蕁麻疹，重者為過(guò)敏及Stevens—Johnson癥。偶見(jiàn)肝毒性、艱難梭菌引起的假膜性腸炎。曾有發(fā)生短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)告，包括焦慮、頭昏、失眠、幻覺(jué)、惡夢(mèng)或意識(shí)模糊，然而其原因和藥物的關(guān)系仍不清楚。
禁忌
1.對(duì)本品任一組份過(guò)敏者，及對(duì)硝基咪唑或吡咯類藥物或大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏患者禁用。
2.嚴(yán)重肝、腎功能損害者及水電解質(zhì)紊亂患者、服用特非那丁治療者禁用。
3.有活動(dòng)性中樞神經(jīng)疾病和血液病者禁用。
4.某些心臟?。òㄐ穆墒С?、心動(dòng)過(guò)緩、Q－T間期延長(zhǎng)、缺血性心臟病、充血性心力衰竭等）患者禁用。
5.孕婦、哺乳期婦女禁用。
注意事項(xiàng)
本組合包裝中各組份的注意事項(xiàng)如下：
一、枸櫞酸鉍鉀片：
1.下列情況需慎用：（1）肝功能不全者。（2）兒童。（3）急性胃黏膜病變時(shí)。
2.如服用過(guò)量或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即就醫(yī)。
3.服用本品期間不得服用其他鉍制劑，且不宜大劑量長(zhǎng)期服用。
4.服藥時(shí)不得同時(shí)食用高蛋白飲食（如牛奶等），如需合用，應(yīng)至少間隔半小時(shí)以上。
5.治療期間不應(yīng)飲用酒精飲料或含碳酸的飲料，少飲咖啡、茶等。
6.用藥過(guò)量的治療：應(yīng)急救，洗胃、重復(fù)服用活性炭懸浮液及輕瀉藥，監(jiān)測(cè)血、尿中鉍濃度及腎功能，對(duì)癥治療。當(dāng)血鉍濃度過(guò)高并伴有腎功能紊亂時(shí)，可用二巰丁二酸或二巰丙醇的絡(luò)合療法治療，嚴(yán)重腎衰竭者需進(jìn)行血液透析。
二、替硝唑片：
1.患者須知
患者應(yīng)該被告知本品應(yīng)與食品同服，以便盡量減少上腹部不適和胃腸道不良反應(yīng)。食物不影響替硝唑口服生物利用度。
患者應(yīng)該被告知在治療期及后3天內(nèi)禁止飲用含酒精的飲料及含有乙醇或丙二醇的制劑，以避免可能發(fā)生的雙硫侖樣反應(yīng)，如面部潮紅、腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心跳加速等。
患者應(yīng)規(guī)范服用本品，漏服或沒(méi)有完成整個(gè)療程的治療可直接降低治療效果，可能導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。
2.包括替硝唑在內(nèi)的抗菌藥物僅用于細(xì)菌感染性疾病，本品不用于病毒感染。
3.具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，包括替硝唑，都被認(rèn)為和各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)，如頭暈、頭昏、共濟(jì)失調(diào)、外周神經(jīng)病，以及較少見(jiàn)的驚厥。如果在本品應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)任何精神癥狀，請(qǐng)立即停止用藥。
4.據(jù)報(bào)道，有些用替硝唑治療的患者出現(xiàn)痙攣發(fā)作和周?chē)窠?jīng)病變的不良反應(yīng)，后者主要特點(diǎn)是四肢麻木或感覺(jué)異常。
5.使用替硝唑可能導(dǎo)致念珠菌性陰道炎。在臨床研究中，235個(gè)婦女使用替硝唑治療細(xì)菌性陰道炎，其中有11人（占4.7%）出現(xiàn)了陰道霉菌感染。
6.對(duì)機(jī)動(dòng)車(chē)駕駛及機(jī)械操作的影響
不需要特別注意。但是，如前述，具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的一類藥物，包括替硝唑，被認(rèn)為和一系列神經(jīng)癥狀有關(guān)，如頭暈、頭昏、共濟(jì)失調(diào)、外周神經(jīng)癥狀（感覺(jué)異常、感覺(jué)混亂、感覺(jué)減退），較少發(fā)生驚厥。如果在本品應(yīng)用過(guò)程中發(fā)生任何神經(jīng)癥狀，應(yīng)立即停藥。
7.為了減少抗藥性細(xì)菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性，替硝唑應(yīng)僅限用于治療或預(yù)防已被證實(shí)或疑似易感病原體導(dǎo)致的感染。
8.本品可干擾丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、三酰甘油、己糖激酶等的檢驗(yàn)結(jié)果，使其測(cè)定值降至零。
9.肝功能減退者本品代謝減慢，藥物及其代謝物易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)予減量，并作血藥濃度監(jiān)測(cè)。
10.本品可自胃液持續(xù)清除，某些放置胃管作吸引減壓者，可引起血藥濃度下降。血液透析時(shí)，本品及代謝物迅速被清除，故應(yīng)用本品不需減量。
11.念珠菌感染者應(yīng)用本品，其癥狀會(huì)加重，需同時(shí)給抗真菌治療。
警告：
本品存在潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。
在另一種硝基咪唑類藥物——甲硝唑?qū)Υ笫蠛托∈蟮拈L(zhǎng)期性治療試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其有致癌性。
雖然在替硝唑試驗(yàn)中未見(jiàn)有類似的數(shù)據(jù)報(bào)道，但是這兩種藥物有結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)性，并具有類似的生物學(xué)效應(yīng)。
本品應(yīng)僅限用于治療批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。
三、克拉霉素片：
1.肝功能損害、中度至嚴(yán)重腎功能損害者慎用。
2.腎功能?chē)?yán)重?fù)p害（肌酐清除率小于30ml/分鐘）者，須作劑量調(diào)整。
3.本品與紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間有交叉過(guò)敏和交叉耐藥性。
4.與別的抗生素一樣，可能會(huì)出現(xiàn)真菌或耐藥細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，此時(shí)需要中止使用本品，同時(shí)采用適當(dāng)?shù)闹委煛?br /> 5.血液或腹膜透析不能降低本品的血藥濃度。
6.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中克拉霉素對(duì)胚胎及胎兒有毒性作用。本品屬妊娠期用藥C類，克拉霉素及其代謝產(chǎn)物可進(jìn)入母乳中，孕婦、乳婦患者需用本品時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊后決定是否應(yīng)用。如確有應(yīng)用指征的乳婦患者應(yīng)用本品時(shí)宜暫停授乳。
四、藥物不要放在孩童可觸及的地方。
五、廢棄藥品包裝不應(yīng)隨意丟棄。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦及哺乳期婦女禁用。
兒童用藥
對(duì)于厭氧菌感染治療和預(yù)防手術(shù)后厭氧菌感染，本品尚無(wú)12歲以下兒童的可用數(shù)據(jù)。
老年用藥
臨床研究沒(méi)有提供足夠的65歲以上老年患者服用替硝唑的數(shù)據(jù)，所以不能確定他們是否有別于年輕患者。一般來(lái)說(shuō)，老年患者劑量需要謹(jǐn)慎確定，要考慮盡量減少肝、腎、心臟的損傷，和一些并發(fā)癥以及與其他治療藥物的相互作用。
藥物相互作用
枸櫞酸鉍鉀片：不得與抗酸藥同時(shí)服用。
替硝唑片：
以下是關(guān)于甲硝唑的藥物相互作用的報(bào)道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學(xué)相關(guān)性的硝基咪唑類藥物，因此以下報(bào)道可能也會(huì)發(fā)生于替硝唑中。
1.替硝唑?qū)ζ渌幬锏臐撛谟绊?br /> 華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關(guān)報(bào)道，替硝唑可以增強(qiáng)華法林及其他香豆素抗凝血?jiǎng)┑乃幮?，從而?dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內(nèi)，抗凝血?jiǎng)┯昧靠赡苄枰{(diào)整。
酒精、雙硫醒：在替硝唑治療期間及停藥后3天內(nèi)應(yīng)避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，酗酒患者同時(shí)服用甲硝唑和雙硫醒會(huì)出現(xiàn)精神病反應(yīng)。雖然替硝唑未見(jiàn)類似報(bào)道，但仍不應(yīng)該給近兩周內(nèi)服用過(guò)雙硫醒的患者使用替硝唑。
鋰：據(jù)報(bào)道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質(zhì)，但是建議同時(shí)使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監(jiān)測(cè)潛在的鋰中毒危險(xiǎn)。
苯妥英、磷苯妥英：據(jù)報(bào)道，口服甲硝唑的同時(shí)靜脈注射苯妥英將導(dǎo)致苯妥英半衰期的延長(zhǎng)和清除率的降低。甲硝唑并沒(méi)有顯著影響苯妥英口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。
環(huán)孢菌素、他克莫司：據(jù)一些報(bào)道顯示，甲硝唑有可能提高環(huán)孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)這些患者免疫抑制藥物的毒性反應(yīng)。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會(huì)降低氟尿嘧啶的清除率從而導(dǎo)致對(duì)治療效果無(wú)益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應(yīng)。
2.其他藥物對(duì)替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導(dǎo)劑/抑制劑：替硝唑與誘導(dǎo)肝微粒體酶的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會(huì)延長(zhǎng)替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
消膽胺：有報(bào)道顯示消膽胺可降低甲硝唑21%的口服生物利用度。因此建議消膽胺和替硝唑單獨(dú)給藥，以降低對(duì)替硝唑口服生物利用度的潛在影響。
土霉素：據(jù)報(bào)道，土霉素會(huì)拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標(biāo)的測(cè)定，如谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶?？赡苡^測(cè)到零值。所有有干擾現(xiàn)象報(bào)道的含量測(cè)定試驗(yàn)，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應(yīng)過(guò)程中(NAD +NADH)酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會(huì)產(chǎn)生短暫的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少，然而在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有觀測(cè)到由替硝唑引起的持續(xù)的血液學(xué)異常現(xiàn)象。如果有必要重復(fù)治療，建議進(jìn)行白細(xì)胞總數(shù)和分類計(jì)數(shù)。
克拉霉素片：
1.本品可輕度升高卡馬西平的血藥濃度，兩者合用時(shí)需對(duì)后者作血藥濃度監(jiān)測(cè)。
2.本品對(duì)氨茶堿、茶堿的體內(nèi)代謝略有影響，一般不需要調(diào)整后者的劑量，但氨茶堿、茶堿應(yīng)用劑量偏大時(shí)需監(jiān)測(cè)血濃度。
3.與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，本品會(huì)升高需要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物的血清濃度（如阿司咪唑、華法林、麥角生物堿、三唑侖、咪達(dá)唑侖、環(huán)孢素、奧美拉唑、雷尼替丁、苯妥因、溴隱亭、阿芬他尼、海索比妥、丙吡胺、洛伐他汀、他克莫司等）。
4.與HMG—CoA還原酶抑制藥（如洛伐他汀和辛伐他?。┖嫌茫瑯O少有橫紋肌溶解的報(bào)道。
5.與西沙必利、匹莫齊特合用會(huì)升高后者血濃度，導(dǎo)致Q—T間期延長(zhǎng)，心率失常如室性心動(dòng)過(guò)速、室顫和充血性心力衰竭。與阿司咪唑合用會(huì)導(dǎo)致Q—T間期延長(zhǎng)，但無(wú)任何臨床癥狀。
6.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能改變特非那丁的代謝而升高其血濃度，導(dǎo)致心律失常如室性心動(dòng)過(guò)速、室顫和充血性心力衰竭。
7.與地高辛合用會(huì)引起地高辛血濃度升高，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。
8.HIV感染的成年人同時(shí)口服本品和齊多夫定時(shí)，本品會(huì)干擾后者的吸收，使其穩(wěn)態(tài)血濃度下降，應(yīng)錯(cuò)開(kāi)服用時(shí)間。
9.與利托那韋合用，本品代謝會(huì)明顯被抑制，故本品每天劑量大于1g 時(shí)，不應(yīng)與利托那韋合用。
10.與氟康唑合用會(huì)增加本品血濃度。
藥物過(guò)量
未見(jiàn)人類替硝唑藥物過(guò)量的相關(guān)報(bào)導(dǎo)。
藥物過(guò)量的治療：替硝唑過(guò)量無(wú)特異性解毒藥，因此，治療要對(duì)癥下藥。洗胃法可能有效。血液透析也可以考慮，因?yàn)榇蠹s43%的體內(nèi)藥物可以在血液透析6小時(shí)內(nèi)消除。
藥理毒理
本品的復(fù)合組方是根據(jù)1994年世界胃腸病學(xué)術(shù)大會(huì)推薦的根除幽門(mén)螺桿菌(Hp)的方案制定的。自1982年分離和培養(yǎng)出Hp以來(lái),人們的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)Hp與消化性潰瘍及慢性胃炎的發(fā)生和復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系。只有根除Hp才能降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。國(guó)內(nèi)外大量的臨床應(yīng)用證明上述鉍劑與兩種抗菌藥物聯(lián)合使用不僅對(duì)Hp 根除率可達(dá)80～90%,而且還可降低Hp對(duì)各組份單獨(dú)使用時(shí)的耐藥發(fā)生率。三種組份單獨(dú)給藥時(shí)的相關(guān)藥理作用如下：
枸櫞酸鉍鉀片(白色片)：在胃酸條件下產(chǎn)生沉淀，形成彌散性的保護(hù)層覆蓋于潰瘍面上，促進(jìn)潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合。本品還具有降低胃蛋白酶的活性、增加粘蛋白分泌、促進(jìn)黏膜釋放PGE2等作用。與抗生素聯(lián)用，根除胃幽門(mén)螺桿菌。
替硝唑片(綠色片)：藥理作用
作用機(jī)制：替硝唑是抗原蟲(chóng)藥和抗菌藥。替硝唑的硝基可被毛滴蟲(chóng)的細(xì)胞提取物還原，還原產(chǎn)生的自由硝基具有抗原蟲(chóng)活性。在體外試驗(yàn)中，化學(xué)還原的替硝唑可釋放亞硝酸鹽，并造成純化的細(xì)菌DNA的損傷。另外，該藥可引起細(xì)菌細(xì)胞DNA堿基變化和哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA鏈斷裂。替硝唑抗賈第蟲(chóng)和阿米巴原蟲(chóng)的作用機(jī)制尚不明確。
抗菌活性：細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)尚不能作為細(xì)菌性陰道炎的常規(guī)診斷方法。潛在細(xì)菌病原體、陰道加德納菌、活動(dòng)彎曲桿菌屬或支原體藥敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)方法尚未確立。已獲得了以下體外數(shù)據(jù)，但其臨床意義尚不明確。替硝唑?qū)εc細(xì)菌性陰道病有關(guān)的以下大多數(shù)病原體有體外活性：類桿菌屬、陰道加德納菌、普雷沃菌屬。替硝唑?qū)Υ蠖鄶?shù)陰道乳酸菌未顯示抗菌活性。
抗原蟲(chóng)活性：在體外和臨床感染中均證實(shí)替硝唑?qū)σ韵略x(chóng)有活性：陰道毛滴蟲(chóng)、賈第蟲(chóng)（也稱梨形鞭毛蟲(chóng)）和阿米巴原蟲(chóng)。尚無(wú)可用于臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的原蟲(chóng)性寄生蟲(chóng)的標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)方法。
耐藥性：尚未考察替硝唑?qū)εc細(xì)菌性陰道炎有關(guān)的賈第蟲(chóng)、阿米巴原蟲(chóng)或細(xì)菌的耐藥性。
交叉耐藥性：在體外，大約38%對(duì)甲硝唑敏感性下降的陰道毛滴蟲(chóng)對(duì)替硝唑亦表現(xiàn)出敏感性下降。其臨床意義尚不明確。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：Beagle犬連續(xù)28天經(jīng)口給予替硝唑100、300和1000mg/kg/天，在第18天高劑量因嚴(yán)重臨床癥狀降為600mg/kg/天。與給藥相關(guān)的反應(yīng)表現(xiàn)為中、高劑量組雌雄動(dòng)物胸腺萎縮和所有劑量組雄性動(dòng)物前列腺萎縮。雌性動(dòng)物的無(wú)明顯毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）為100mg/kg/天；雄性動(dòng)物因在100mg/kg/天（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的0.9倍）劑量下產(chǎn)生輕微的前列腺萎縮而未能確定NOAEL。
遺傳毒性：在Ames試驗(yàn)中，替硝唑?qū)κ髠抽T(mén)菌TA100株有致突變性，TA98株為陰性結(jié)果，TA1535、1537及1538株陽(yáng)性和陰性結(jié)果均可見(jiàn)，肺炎克雷伯菌結(jié)果陽(yáng)性。替硝唑CHL/CHO染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陰性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。
生殖毒性：在一項(xiàng)60天給藥的生育力毒性試驗(yàn)中，替硝唑在600mg/kg/天劑量（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的3倍）下可降低雄性大鼠生育力并導(dǎo)致睪丸組織損傷。300和600mg/kg/天劑量可影響精子形成。100mg/kg/天（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的0.5倍）為睪丸和精子形成的無(wú)明顯影響劑量。上述作用為5-硝基咪唑類藥物的特征。
妊娠小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，替硝唑在最高劑量2500mg/kg（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的6.3倍）下未見(jiàn)胚胎-胎仔毒性或致畸作用。妊娠大鼠在500mg/kg劑量（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的2.5倍）下可見(jiàn)胎仔死亡率略有升高。
替硝唑可透過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎循環(huán)。替硝唑可在乳汁中排泄，其濃度與血清藥物濃度相似。
致癌性：據(jù)報(bào)道，甲硝唑（具有相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)的硝基咪唑類藥物）對(duì)小鼠和大鼠有致癌性，對(duì)倉(cāng)鼠未見(jiàn)致癌性。甲硝唑的幾項(xiàng)試驗(yàn)顯示出小鼠肺、肝、淋巴腫瘤和雌性大鼠乳房、肝致癌性的證據(jù)。尚無(wú)替硝唑在大鼠、小鼠或倉(cāng)鼠致癌性試驗(yàn)的報(bào)道。
克拉霉素片(黃色片)：本品為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用，對(duì)部分革蘭氏陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋病奈瑟菌、嗜肺軍團(tuán)菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制作用，此外對(duì)支原體也有抑制作用。本品對(duì)幽門(mén)螺桿菌亦具有良好抗菌作用，可與其它藥物聯(lián)合用于幽門(mén)螺桿菌感染的治療。本品的作用機(jī)制是通過(guò)阻礙細(xì)胞核蛋白50S亞基的聯(lián)結(jié)，抑制蛋白合成而產(chǎn)生抑菌作用。
藥代動(dòng)力學(xué)
本組合包裝各組份（枸櫞酸鉍鉀片，替硝唑片，克拉霉素片）同時(shí)攝入后的藥代動(dòng)力學(xué)未有研究，各組份單獨(dú)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)如下：
枸櫞酸鉍鉀片：在胃中形成不溶性沉淀，僅有少量鉍被吸收，與分子量5萬(wàn)以上的蛋白質(zhì)結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)，鉍主要分布在肝、腎組織中，通過(guò)腎臟從尿中排泄。
替硝唑片：
吸收：
本品口服后吸收迅速、完全。一項(xiàng)以健康成人志愿者為受試者的替硝唑片生物利用度研究表明，受試者空腹口服2g替硝唑，血藥濃度峰值時(shí)間(Tmax)為1.6 ±0.7小時(shí)，最大血藥濃度(Cmax)為 47.7(±7.5 μg/ml，72小時(shí)內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積（AUC）(AUC, 0-∝) 為901.6 ± 126.5 μg/hr/ml，半衰期（T1/2）是13.2±1.4h。體內(nèi)濃度在24小時(shí)為14.3 μg/ml，48小時(shí)內(nèi)3.8 μg/ml，72小時(shí)內(nèi)0.8 μg/ml。2.5～3天體內(nèi)濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。
本品與食物同時(shí)服入與空腹給藥相比，導(dǎo)致Tmax推遲2小時(shí)，Cmax大約降低10%，但是對(duì)AUC和T1/2無(wú)影響。
分布：
本品吸收后能迅速地進(jìn)人到各組織和體液中，透過(guò)血腦屏障，廣布于全身。分布容積大約是50升，12%替硝唑與血漿蛋白結(jié)合。替硝唑透過(guò)胎盤(pán)屏障，透過(guò)乳汁排泄。
代謝：
替硝唑大部分在體內(nèi)代謝，主要方式是氧化、水解、共軛結(jié)合。在血漿中大部分以原形存在，少量代謝為2-羥甲基代謝物。替硝唑通過(guò)CYP3A4完成生物轉(zhuǎn)化，體外代謝研究表明替硝唑濃度在75μg/mL 以上，不會(huì)抑制CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2D6、CYP2E1及 CYP3A4等酶的活性。
替硝唑與其他藥物的代謝相互作用暫不明確。
消除：
替硝唑的血漿半衰期大約是12～14小時(shí)。藥物經(jīng)肝和腎排出。替硝唑在尿液中以原型（大約占給藥劑量的20%～25%）排出，大約12%的藥物在糞便中排出。
腎功能不全患者：
替硝唑在健康受試者和腎功能受損(CrCL≤ 22mL/min)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著差異。但是，通過(guò)血液透析，腎臟對(duì)替硝唑的消除率明顯增強(qiáng)；半衰期由12.0小時(shí)減少到4.9小時(shí)。
大約43%的體內(nèi)替硝唑在血液透析的6小時(shí)中消除。
目前尚無(wú)常規(guī)腹膜透析患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)
肝功能不全患者：
沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示肝功能受損患者的替硝唑藥代動(dòng)力學(xué)。甲硝唑，同樣含有硝基咪唑類結(jié)構(gòu)的相似藥物，有數(shù)個(gè)報(bào)道顯示，肝功能受損患者代謝消除率降低。
克拉霉素片：口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度(F)為55%。食物可稍延緩吸收，但不影響生物利用度。單劑口服400mg后2.7小時(shí)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)2.2mg/L；每12小時(shí)口服250mg，在2～3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度約為1mg/L，其代謝物（14—羥基克拉霉素）為0.6mg/L，每12小時(shí)口服500mg，藥物在穩(wěn)定峰值狀態(tài)的血漿濃度平均為2.7～2.9 mg/L，其代謝物為0.83～0.88 mg/L。體內(nèi)分布廣泛，鼻粘膜、扁桃體及肺組織中的藥物濃度比血濃度高。在血漿中，蛋白結(jié)合率為65%～75%。其主要代謝物是具有大環(huán)內(nèi)酯類活性作用的14—羥基克拉霉素。單劑給藥后血消除半衰期(t1/2?)為4.4小時(shí)；每12小時(shí)口服250mg后的原形藥物血消除半衰期(t1/2?)為3～4小時(shí)，其代謝物為5～6小時(shí)；每12小時(shí)口服500mg后的原形藥物的血消除半衰期(t1/2?)為4.5～4.8小時(shí)，其代謝物為 6.9～8.7小時(shí)。經(jīng)口服或靜脈注入14C標(biāo)記的克拉霉素，5日內(nèi)自尿排出占劑量的36%，自大便排出占52%。低劑量給藥經(jīng)糞、尿兩個(gè)途徑排出的藥量相仿，但劑量增大時(shí)尿中排出量較多。

枸櫞酸鉍鉀片/替硝唑片/克拉霉素片組合包裝(麗珠維三聯(lián))說(shuō)明書(shū)