不良反應(yīng)
丁苯酞氯化鈉注射液組（n=606）和對(duì)照組（n=243）不良事件總體發(fā)生率分別為24.59%和26.75%，研究者判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系多為無(wú)關(guān)或可能無(wú)關(guān)，其中，多形紅斑形藥疹（藥疹）可能與試驗(yàn)藥物有關(guān)，未發(fā)生與試驗(yàn)藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。發(fā)生的不良事件如下:
不良反應(yīng)如下:
Ⅰ期臨床研究（n=84）:不良反應(yīng)僅在單次給予丁苯酞較大劑量時(shí)出現(xiàn)，80mg組1例受試者出現(xiàn)輕度雙眼不適（1/6），100mg組1例受試者出現(xiàn)困倦思睡（1/4）、2例受試者出現(xiàn)肢體酸軟（2/4）、1例受試者出現(xiàn)頭部昏沉感（1/4），120mg及160mg組共有6例受試者出現(xiàn)心率減慢（6/10），最慢心率42次/分鐘，多于停藥后逐漸恢復(fù)正常。多次給藥組10例受試者，用藥方法為每次50mg每日二次連續(xù)給藥，其中2例受試者出現(xiàn)AST升高、1例受試者出現(xiàn)ALT升高、1例受試者出現(xiàn)肢體酸軟。 Ⅱ、Ⅲ期臨床研究:丁苯酞組（n=522）和對(duì)照組（n=229）不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.47%和6.99%，按系統(tǒng)分類，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率及實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P]0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率采用下列方法表示:非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100，<1/10）；不常見(jiàn)（≥1/1000，<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見(jiàn)<1/10000）。
神經(jīng)系統(tǒng):不常見(jiàn)，包括頭暈（0.19%，對(duì)照組0.00%）、頭痛（0.57%，對(duì)照組0.44%）、昏迷腦疝（0.38%，對(duì)照組0.00%）。
呼吸系統(tǒng):不常見(jiàn)，包括胸悶（0.57%，對(duì)照組0.00%）、呼吸困難（呼吸0.19%，對(duì)照組0.00%）。
胃腸系統(tǒng):不常見(jiàn)，腹瀉（0.57%，對(duì)照組0.00%）
皮膚及附件:不常見(jiàn)，包括皮膚瘙癢（0.19%，對(duì)照組0.44%）、過(guò)敏性皮炎（0.19%，對(duì)照組0.44%）、輸液部位局部皮膚發(fā)紅（0.19%，對(duì)照組0.00%）、皮疹（0.57%，對(duì)照組0.87%）。
全身異常:不常見(jiàn)，肢體無(wú)力加重（0.19%，對(duì)照組0.00%）、癥狀加重（0.19%，對(duì)照組0.00%）。
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常:
谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（≥2倍），丁苯酞氯化鈉注射液組2.49%（停藥后恢復(fù)），對(duì)照組1.32%。
肌酐升高:丁苯酞氯化鈉注射液組0.38%，對(duì)照組0.00%。
尿素氮升高:丁苯酞氯化鈉注射液組0.19%，對(duì)照組0.44%。
血液血小板和出血、凝血障礙:血小板計(jì)數(shù)升高，丁苯酞氯化鈉注射液組0.19%，對(duì)照組0.44%。血小板計(jì)數(shù)降低，丁苯酞氯化鈉注射液組0.19%，對(duì)照組0.44%。
禁忌
對(duì)本品任何成份過(guò)敏者。
注意事項(xiàng)
1.心動(dòng)過(guò)緩、病竇綜合征患者慎用;
2.肝功能損害者慎用。
3.有嚴(yán)重出血傾向者慎用。
4.羥丙基-β-環(huán)糊精通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)清除，因此，肌酐清除率<30ml/min的患者慎用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品用于妊娠期和哺乳期婦女的安全性尚未建立。
兒童用藥
本品用于兒童的療效、安全性尚未建立。
藥物相互作用
尚不明確。
藥物過(guò)量
尚無(wú)藥物過(guò)量的報(bào)道。單次給藥耐受試驗(yàn)提示本品在劑量過(guò)大時(shí)可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)予以關(guān)注（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。
臨床試驗(yàn)
II期臨床研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量平行對(duì)照的研究方法。共入組首次發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死受試者199例，結(jié)果顯示2次/日，25mg/次劑量組療效與其他劑量相比具有優(yōu)勢(shì)。
III期臨床研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥對(duì)照研究、共入組首次發(fā)病48小時(shí)以內(nèi)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死受試者（NIHSS6-25分）552例，其中丁苯酞氯化鈉注射液組370例，奧扎格雷鈉注射液組182例。
全分析集（FAS集）（n=552)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果：
丁苯酞氯化鈉注射液組在治療第8天、第15天NIHSS總評(píng)分（6.68±3.99、5.07±4.12）、BI總評(píng)分（54.70±25.50、63.78±27.06）與治療前NIHSS（8.72±3.13）、BI（45.27±20.81）相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。
與治療前比較，丁苯酞氯化鈉注射液組治療后第15天NIHSS總評(píng)分的下降值為3.56±3.29，奧扎格雷鈉注射液對(duì)照組為3.25±2.66，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0034）。丁苯酞氯化鈉注射液組治療前后NIHSS變化率（總評(píng)分差值/治療前總評(píng)分）為44.05±40.90%，奧扎格雷鈉注射液組為41.24±34.22%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.088）以治療前的NIHSS總評(píng)分為協(xié)變量，治療前后兩組NIHSS總評(píng)分變化值的協(xié)方差分析結(jié)果顯示，治療后第15天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。
與治療前比較，丁苯酞氯化鈉注射液試驗(yàn)組治療后第15天BI總評(píng)分的增加值為18.51±20.44，奧扎格雷鈉注射液對(duì)照組為16.15±18.10，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065）；丁苯酞氯化鈉注射液試驗(yàn)組治療前后BI變化率（總評(píng)分差值/治療前總評(píng)分）為53.12±70.21%，奧扎格雷鈉注射液對(duì)照組為43.85±58.37%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）；以治療前的BI總評(píng)分為協(xié)變量，治療前后兩組BI總評(píng)分變化值的協(xié)方差分析結(jié)果顯示，治療后第15天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
符合方案集（pps集）統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果：
丁苯酞氯化鈉注射液組334例，奧扎格雷鈉注射液對(duì)照組165例，在治療后15天，丁苯酞氯化鈉注射液試驗(yàn)組治療前后NIHSS變化率為49.14±39.90%，奧扎格雷鈉注射液對(duì)照組為44.88±33.54%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）。其他各項(xiàng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)論與FAS集結(jié)論一致。在治療后15天，丁苯酞氯化鈉注射液試驗(yàn)組治療前后BI差值（治療第15天總評(píng)分-治療前總評(píng)分）為20.42±20.84，奧扎格雷鈉注射液對(duì)照組為17.52±18.33，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P-0.024）其他各項(xiàng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)論與FAS集結(jié)論一致。
本品III期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，以“治療后第15天NIHSS總評(píng)分與基線值比較的下降值”作為主要療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在急性腦梗死發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)給藥，丁苯酞氯化鈉注射液可促進(jìn)缺血性神經(jīng)功能的改善，療效不劣于奧扎格雷鈉注射液。
藥理毒理
藥理作用
丁苯酞為人工合成的消旋正丁基苯酞，與天然的左旋芹菜甲素的結(jié)構(gòu)相同。臨床研究結(jié)果顯示，丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者中樞神經(jīng)功能的損傷有改善作用，可促進(jìn)患者神經(jīng)功能缺損的改善。動(dòng)物藥效學(xué)研究顯示，丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用。丁苯酞可能通過(guò)降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機(jī)制發(fā)揮上述藥效作用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：大鼠腹腔注射給予丁苯酞20、40、80mg/kg，連續(xù)2個(gè)月。病理檢查可見(jiàn)各組肺泡上皮細(xì)胞明顯損傷，表現(xiàn)為肺泡上皮增生、腫脹、脫落等。高劑量組動(dòng)物肝臟可見(jiàn)被膜增厚，纖維素膜增生包繞，慢性炎癥細(xì)胞增生。各給藥組及賦型劑組可見(jiàn)腎小管出現(xiàn)明顯損傷，表現(xiàn)為腎小管腫脹、體積增大、胞漿淡染等，停藥后逐漸恢復(fù)。Beagle犬靜脈注射給予丁苯酞2、6、18mg/kg，連續(xù)2個(gè)月。病理檢查可見(jiàn)高、中劑量組動(dòng)物肺部出現(xiàn)局灶性片狀肺泡上皮增生、腫脹、脫落，支氣管炎性改變。高中劑量組動(dòng)物可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)輕度濁腫，胞體腫脹、胞漿淡染、核固縮，間質(zhì)輕度擴(kuò)張充血，停藥后恢復(fù)。
遺傳毒性：
丁苯酞Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞(CHL)染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雌、雄動(dòng)物經(jīng)口給藥（雌性動(dòng)物為交配前給藥二周，受孕后繼續(xù)給藥15天，雄性動(dòng)物連續(xù)給藥8周）80、200和500mg/kg，結(jié)果對(duì)親代動(dòng)物生育力未見(jiàn)明顯影響，未表現(xiàn)出明顯的胚胎毒性和致畸作用，僅高劑量組動(dòng)物攝水量明顯增加，給藥后前幾天出現(xiàn)流涎、爬伏癥狀。圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予80、200和500mg/kg，高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)妊娠期延長(zhǎng)趨勢(shì)，其中一只孕鼠難產(chǎn)（剖檢為死胎），少數(shù)動(dòng)物無(wú)乳汁分泌，并出現(xiàn)幼仔（4日齡）存活率下降，幼仔（4日至3周齡）體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗(yàn)和懸垂試驗(yàn)分?jǐn)?shù)降低（反映協(xié)調(diào)平衡能力），F(xiàn)2代幼仔骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見(jiàn)明顯影響。
藥代動(dòng)力學(xué)
單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究：中國(guó)健康受試者靜脈輸注含丁苯酞20mg、40mg和80mg的丁苯酞氯化鈉注射液100ml,Tmax的中位數(shù)分別為0.84、0.84和1.00小時(shí)；T1/2的平均值分別為6.10±3.13、8.84±2.98、和9.63±2.59小時(shí)；Cmax的平均值分別為199.5±76.7、378.7±134.1和847.4±356.6ng/ml;AUC0-t的平均值分別為246.5±65.5、591.2±126.0和1261.8±259.0ng.hr/ml.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞隨劑量增加而成比例增加。
多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究：中國(guó)健康受試者連續(xù)靜脈輸注丁苯酞氯化鈉注射液，在第一天和第八天靜脈輸注55mg/次，1次/日，第3-7天靜脈輸注50mg/次，2次/日。在第一天和第八天單次給藥后取血，丁苯酞的血漿平均達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)均為1.00小時(shí)；平均消除半衰期分別為9.16±3.76和16.70±7.20小時(shí)；平均峰濃度分別為1319.5±703.0和635.8±226.2ng/ml;平均AUC0-t分別為907.4±192.2和1363.5±326.6ng.hr/ml;平均AUC0-∞分別為942.5±186.6和1700.3±689.9ng.hr/ml.腎累計(jì)排泄量為18.81±8.95ug,腎清除率為21.2±10.4ml/hr,s腎排泄劑量百分比為0.04±0.02%，說(shuō)明尿中原形藥物排泄比例小，大多數(shù)藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物，穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均藥物濃度為78.50±12.50ng/ml,波動(dòng)度（%F）為779.98±286.30%，在給予含丁苯酞50mg的氯化鈉注射液100ml，每12小時(shí)1次的情況下，第五次連續(xù)給藥起丁苯酞谷濃度不再增加，以達(dá)到穩(wěn)態(tài)，觀察蓄積比（RO）為1.19±0.32，穩(wěn)態(tài)蓄積比RS為1.02±0.18，基本沒(méi)有蓄積現(xiàn)象。

丁苯酞氯化鈉注射液(恩必普)說(shuō)明書(shū)