藥物相互作用
下述的相互作用研究中使用了10mg和/或20mg他達(dá)拉非。由于研究中使用的劑量是10mg他達(dá)拉非，因此臨床上使用較大劑量時(shí)，不能完全排除臨床上發(fā)生有關(guān)的藥物相互作用。
其他藥物對(duì)他達(dá)拉非的作用
他達(dá)拉非主要通過(guò)CYP3A4代謝。與單用他達(dá)拉非的AUC值和Cmax相比，CYP3A4的選擇性抑制劑酮康唑(每天200mg)可使他達(dá)拉非(10mg)的暴露量(AUC)增加2倍，Cmax增加15%。酮康唑(每天400mg)可使他達(dá)拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制劑利托那韋(200mg，每天2次)是CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制劑，可使他達(dá)拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加2倍，對(duì)Cmax沒(méi)有影響。盡管尚未進(jìn)行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制劑，如沙奎那韋和其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素、甲紅霉素、伊曲康唑以及柚子汁等都有可能增加他達(dá)拉非在血漿中的濃度。所以無(wú)法預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會(huì)增加。
運(yùn)輸因子(例如P-糖蛋白)對(duì)他達(dá)拉非的分布的作用還不清楚。因此有可能發(fā)生運(yùn)輸因子的抑制劑所導(dǎo)致的藥物的相互作用。
與單用他達(dá)拉非(10mg劑量)的AUC值相比，CYP3A4的誘導(dǎo)劑利福平可降低他達(dá)拉非的AUC至88%。據(jù)此推測(cè)，與其他CYP3A4的誘導(dǎo)劑的聯(lián)合應(yīng)用也可以減少血漿中他達(dá)拉非的濃度，如：苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪。
他達(dá)拉非對(duì)其它藥物的作用
臨床研究顯示，他達(dá)拉非(10mg和20mg)可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。因此，正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品(見“禁忌”)?；谝豁?xiàng)在150名受試者中進(jìn)行的臨床研究結(jié)果，每天在不同時(shí)間給予他達(dá)拉非20mg，持續(xù)7天和舌下含服硝酸甘油0.4mg，這種相互作用持續(xù)超過(guò)24小時(shí)，給予他達(dá)拉非最后一個(gè)劑量48小時(shí)后不再會(huì)有相互作用。因此，對(duì)于使用他達(dá)拉非的患者，給予硝酸鹽的時(shí)機(jī)應(yīng)依據(jù)治療的需要和情況而決定，應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽。這種情況，只能在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。
他達(dá)拉非不會(huì)經(jīng)CYP450異構(gòu)體代謝的藥物清除而產(chǎn)生有臨床意義的抑制和誘導(dǎo)。研究證實(shí)他達(dá)拉非不會(huì)對(duì)CYP450異構(gòu)體產(chǎn)生抑制或誘導(dǎo)：CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C9和CYP2C19。
他達(dá)拉非(10mg和20mg)對(duì)S－華法林或R－華法林(CYP2C9的底物)的分布(AUC)不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的影響；他達(dá)拉非對(duì)華法林誘導(dǎo)的凝血酶原時(shí)間的變化也無(wú)影響。
他達(dá)拉非(10mg和20mg)不增強(qiáng)乙酰水揚(yáng)酸導(dǎo)致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。
臨床藥理學(xué)研究驗(yàn)證了他達(dá)拉非增強(qiáng)抗高血壓藥的降壓作用的潛力。對(duì)主要的抗高血壓藥物種類進(jìn)行了研究，包括鈣離子通道阻滯劑(氨絡(luò)地平)、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(ACE)抑制劑(依那普利)、β腎上腺受體拮抗劑(美托洛爾)、噻嗪類利尿劑(芐氟噻嗪)、血管緊張素II受體抑制劑(不同類型和劑量，單獨(dú)或與噻嗪類、鈣通道阻滯劑、β受體拮抗劑、和/或α受體抑制劑合用)。他達(dá)拉非(血管緊張素II受體抑制劑的研究劑量為10mg，氨氯地平的研究劑量為20mg)與上述任何一種藥物均無(wú)臨床意義的相互作用。在另一項(xiàng)臨床藥理研究中，對(duì)他達(dá)拉非(20mg)和4類抗高血壓藥物聯(lián)合使用進(jìn)行研究。使用多種抗高血壓藥物的受試者，活動(dòng)后血壓變化表現(xiàn)出與血壓控制程度相關(guān)聯(lián)。在這方面，血壓得到良好控制的參加研究的受試者，血壓下降很小，與健康受試者相近。血壓沒(méi)有得到控制的受試者，血壓下降很大，雖然這種下降在大多數(shù)受試者中表現(xiàn)與低血壓癥狀無(wú)關(guān)。一般而言，在同時(shí)使用抗高血壓藥物的患者中，他達(dá)拉非20mg促使血壓下降(α受體阻滯劑除外-見后文-)是很少或不可能有臨床相關(guān)性。III期臨床研究信息的分析顯示，給予他達(dá)拉非的患者聯(lián)合使用或不使用抗高血壓藥物，在不良事件方面沒(méi)有區(qū)別。但是，應(yīng)告知正在使用抗高血壓藥物的患者，聯(lián)合使用有降低血壓的可能性。
酒精濃度(平均最大血藥濃度0.08%)不受同時(shí)服用他達(dá)拉非(10mg或20mg)的影響。與酒精同時(shí)服用3小時(shí)后，他達(dá)拉非的濃度無(wú)變化。與酒精同時(shí)服用3小時(shí)后，他達(dá)拉非的濃度無(wú)變化。以最大酒精吸收率的方式給予酒精(前一天晚上禁食直至給予酒精2小時(shí)后)，他達(dá)拉非(20mg)沒(méi)有表現(xiàn)出因酒精(0.7g/kg或40%酒精(伏特加酒)給予一名80kg的男性大約180ml)誘發(fā)的增加平均血壓的下降。但在一些受試者觀察到體位性眩暈和直立性低血壓。但他達(dá)拉非與低劑量的酒精(0.6g/kg)聯(lián)合使用，沒(méi)有觀察到低血壓，眩暈的發(fā)生頻率與單獨(dú)使用酒精時(shí)相近。酒精對(duì)認(rèn)知功能的影響不因聯(lián)合使用他達(dá)拉非(10mg)而增加。
他達(dá)拉非已被證實(shí)可以導(dǎo)致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加?？梢酝茰y(cè)他達(dá)拉非也能導(dǎo)致口服應(yīng)用的叔丁喘寧生物利用度增加，但是這種臨床效應(yīng)目前尚不清楚。
在臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，把他達(dá)拉非(10mg)與茶堿(一種非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑)一起應(yīng)用，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)上的相互作用。唯一的藥代動(dòng)力學(xué)的影響就是使心率輕微增加(3.5次/分鐘)。盡管這種效應(yīng)很小并且在這個(gè)臨床試驗(yàn)中沒(méi)有顯著意義，在聯(lián)用時(shí)仍應(yīng)予以考慮。尚未進(jìn)行他達(dá)拉非與降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的相互作用的研究。
藥物過(guò)量
在健康受試者單次劑量高達(dá)500mg，患者每日多次服藥總劑量曾達(dá)100mg，其不良事件與較低劑量時(shí)類似。如發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對(duì)他達(dá)拉非的清除幫助不大。
藥理毒理
藥物治療組：藥物用于勃起功能障礙(ATC編碼G04BE)。
他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。
體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4等的作用強(qiáng)10，000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10，000倍以上。對(duì)PDE5的選擇性超過(guò)PDE3很重要，因?yàn)镻DE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度是對(duì)PDE6的近700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE7-10高 10，000倍以上。
1054名患者在家參與的三項(xiàng)研究確定了患者對(duì)他達(dá)拉非的反應(yīng)時(shí)間。與安慰劑相比，本品被證實(shí)在服藥后短至16分鐘，長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)對(duì)勃起功能、進(jìn)行成功性交的能力、達(dá)到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。
與安慰劑比較，健康受試者服用他達(dá)拉非后臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為 0.2/4.6mmHg)均無(wú)顯著差別，心率無(wú)顯著變化。
在評(píng)價(jià)他達(dá)拉非對(duì)視覺(jué)影響的研究中，使用Farnsworth-Munsell 100-hue顏色試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)色覺(jué)分辨能力(藍(lán)/綠色)的損害。這一結(jié)果與他達(dá)拉非對(duì)PDE6的親和性低于PDE5是一致的。在所有臨床試驗(yàn)中，對(duì)顏色視覺(jué)變化的報(bào)告罕見([0.1%)。
在男性中進(jìn)行了兩項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非10mg和20mg，連續(xù)6個(gè)月，來(lái)研究他達(dá)拉非對(duì)精子生成的影響。結(jié)果表明，精子濃度減少50%甚至更多的男性比例，他達(dá)拉非與安慰劑相比沒(méi)有明顯差別。另外，與安慰劑相比，在精子數(shù)量、精子形態(tài)、精子活力等方面，任何一種劑量的他達(dá)拉非都沒(méi)有明顯的副作用。然而，在一項(xiàng)研究中， 每天服用本品10mg，連續(xù)6個(gè)月， 結(jié)果顯示，與安慰劑相比，試驗(yàn)組精子濃度有所減低。但是在每天服用他達(dá)拉非20mg連續(xù)6個(gè)月的實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果。另外，與安慰劑相比，每天服用本品10mg或20mg，不會(huì)影響睪丸激素、成黃體激素和濾泡刺激激素的平均濃度。長(zhǎng)期服用的結(jié)果尚未確定。(也可以見“注意事項(xiàng)”以及“藥理毒理”)
在總共3250名患者參加的16個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估了他達(dá)拉非2-100mg劑量的效果。這些勃起功能障礙患者有不同的嚴(yán)重程度(輕度、中度和重度)、病因、年齡(21-86歲)和種族。絕大多數(shù)患者報(bào)告患勃起功能障礙至少1年。在一般人群的初始療效研究中，有81%的患者報(bào)告他達(dá)拉非改善了勃起，對(duì)照組是35%，(輕度、中度和重度分別為86%、83%和72%而對(duì)照組分別為45%，42%和19%)。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用安慰劑后，只有32%是成功的。
基于傳統(tǒng)的藥理學(xué)安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究，臨床前資料顯示他達(dá)拉非對(duì)人體沒(méi)有特殊危害。
給予小鼠或大鼠最高劑量1000mg/kg/天的他達(dá)拉非，未見致畸、胚胎毒性或胎兒毒性。在大鼠圍產(chǎn)期的研究中，觀測(cè)不到效應(yīng)的劑量是30 mg/kg/天。給予懷孕的大鼠相同劑量，其AUC是人類服用20mg的劑量AUC的18倍。
沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雌性、雄性大鼠的生育功能受損。給予狗他達(dá)拉非以25 mg/kg/天的劑量甚至更多(比人20 mg/kg/天的劑量至少多3倍的AUC[3.7～18.6])，連續(xù)6～12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)有的狗的輸精管上皮細(xì)胞發(fā)生退化，并由此導(dǎo)致的精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。(“注意事項(xiàng)”)。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
他達(dá)拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時(shí)間2小時(shí)達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)?？诜酒泛蟮慕^對(duì)生物利用度尚未明確。
他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時(shí)間(早晨或晚上)對(duì)吸收率和程度沒(méi)有臨床意義的影響。
分布
平均分布容積約63升，說(shuō)明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94%的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不受腎功能損害的影響。
在健康受試者，僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。
生物轉(zhuǎn)化
他達(dá)拉非主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4異構(gòu)體代謝。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產(chǎn)物對(duì)PDE5的作用比他達(dá)拉非至少弱13，000倍。因此，在觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不具有臨床活性。
清除
在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61%的劑量)，少部分從尿中排出(約36%的劑量)。
線性/非線性
在健康受試者，他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)的時(shí)間和劑量呈線性關(guān)系。在2.5～20mg劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
勃起功能障礙患者人群測(cè)得的藥代動(dòng)力學(xué)特性與無(wú)勃起功能障礙的受試者相似。
特殊人群
老年人
健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無(wú)臨床意義，且無(wú)須調(diào)整劑量。
腎功能不全患者
在單劑量他達(dá)拉非(5～20mg)臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的暴露量(AUC)在輕度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)腎功能不全患者和腎病晚期使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41%。血液透析對(duì)他達(dá)拉非的清除幫助不大。
肝功能不全患者
在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A和B級(jí))，他達(dá)拉非的AUC與健康受試者相似。因此無(wú)須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全(Child-Pugh 分級(jí)C)患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對(duì)此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對(duì)每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)肝功能不全的患者每日服用超過(guò)10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無(wú)資料。
糖尿病患者
糖尿病患者他達(dá)拉非的AUC比健康受試者約低19%。盡管存在這一差別，但無(wú)須調(diào)整劑量。

他達(dá)拉非片(神度)說(shuō)明書