不良反應(yīng)
許多與環(huán)孢素治療有關(guān)的副作用呈劑量依賴性，并在劑量降低后減退。所有適應(yīng)癥的不良反應(yīng)范圍基本一致，僅在發(fā)生率和嚴重程度上有所不同。由于用于移植的適應(yīng)癥起始劑量更大、維持治療所需時間更長，故移植受者的不良反應(yīng)較其它適應(yīng)癥患者治療時更常見和更嚴重。
靜脈給藥后有過敏反應(yīng)報告(見警示)。
感染
接受免疫抑制治療的患者，包括環(huán)孢素和含環(huán)孢素的配藥方案，會增加感染的危險(病毒，細菌，真菌，寄生蟲)(見【注意事項】)?？赡馨l(fā)生全身和局部兩種感染。原有的感染也可能加劇。多瘤病毒感染可能導(dǎo)致多瘤病毒相關(guān)腎病(PVAN)或者JC病毒相關(guān)的進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。已有嚴重的或致命性的事件的報告。
腫瘤：良性的、惡性的及未確定的(包括囊腫和息肉)
接受免疫抑制治療的患者，包括環(huán)孢素和含環(huán)孢素的配藥方案，會增加淋巴瘤或淋巴細胞增生性疾病和其他惡性腫瘤的患病危險，尤其是皮膚癌。伴隨藥物治療強度加大和持續(xù)時間延長，可增加患惡性腫瘤的頻率(見【注意事項】)。一些惡性腫瘤可能是致命的，其在移植患者的發(fā)生率和分布與接受傳統(tǒng)免疫抑制劑患者的相似。
不良反應(yīng)按照首欄的發(fā)生頻率被分級，使用下列常規(guī)分類法，暈大頻率為第一級；很常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；不常見(≥1/1,000，<1/100)；少見(≥1/10,000，<1/1,000)很少見(<1/10,000)，包括孤立病例報告。
已知Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)可引起高血脂和脂蛋白電泳異常。這些作用是可逆的，停藥后恢復(fù)，通常不是停藥的原因。
來自上市后經(jīng)驗的其它藥物不良反應(yīng)
有主動和上市后自發(fā)報告報道了環(huán)孢素治療患者的肝毒性和肝損傷，包括膽汁郁積，黃膽，肝炎和肝功能衰竭。多數(shù)報告為患有嚴重共患疾病，潛在疾病和其它混淆因素，包括感染并發(fā)癥和同服具有潛在肝毒性的藥物的患者。某些情況下，主要是移植患者有死亡的報告。
BK病毒性腎病曾見于接受免疫抑制劑，包括環(huán)孢素治療的患者。此類感染可導(dǎo)致嚴重后果包括腎功能惡化和腎移植物失去功能。
禁忌
對環(huán)孢素或輔料中任何成份過敏(如對聚氯乙烯化蓖麻油具高敏感性)者。
禁用于3歲以下兒童。
環(huán)孢素不能與他克莫司同時服用。
警示(參見黑框警告)
全部患者
環(huán)孢素可能引起腎毒性和肝臟毒性。風險會隨環(huán)孢素劑量增加而增加。本品治療有可能導(dǎo)致腎功能不全，包括腎臟結(jié)構(gòu)性損害，因此治療期間必須監(jiān)測腎功能。
環(huán)孢素與腎毒性藥物合用時應(yīng)謹慎。
接受本品治療的患者需頻繁監(jiān)測血清肌酐。老年患者可能會因為年齡的原因出現(xiàn)腎功能減退，因此對他們的監(jiān)測應(yīng)當特別注意。如果患者監(jiān)測不當，劑量沒有得到適當?shù)恼{(diào)整．環(huán)孢素治療可能導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)性損害，以及持續(xù)的腎功能不全。
本品治療過程中間能會出現(xiàn)血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示腎小球濾過率下降。一旦出現(xiàn)腎功能減退，除了進行嚴密監(jiān)測之外，還需要頻繁調(diào)整劑量。血清肌酐升高的發(fā)生頻率和嚴重程度會隨環(huán)孢素治療的劑量和療程而增加。如果不下調(diào)劑量或停藥，血清肌酐很可能會進一步升高。
由于乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)與非乳化型環(huán)孢素軟膠囊(山地明)不具備生物等效性，按劑量1∶1(mg/kg/日)將乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)換成環(huán)孢素軟膠囊(山地明)可能會出現(xiàn)環(huán)孢素血液濃度下降。在乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)換非乳化型環(huán)孢素軟膠囊(山地明)的過程中應(yīng)當加大監(jiān)測力度以避免藥量不足的情況出現(xiàn)。
腎臟、肝臟，心臟移植
環(huán)孢素在大劑量使用時可能引起腎毒性和肝臟毒性。環(huán)孢素治療期間出現(xiàn)血清肌酐和BUN濃度增加的情況并不少見。腎移植患者出現(xiàn)上述指標的升高并不一定提示排異，在劑量調(diào)整之前必須對每名患者的病情進行全面分析。
根據(jù)以往環(huán)孢素口服液的用藥經(jīng)驗，腎移植病例中環(huán)孢素相關(guān)腎毒性的發(fā)生率為25%，心臟移植病例中為38%，肝移植病例中為37%。輕度腎毒性通常出現(xiàn)于腎移植術(shù)后2-3個月，這時術(shù)前升高的BUN和肌酐不再回落，水平分別維持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通過下調(diào)環(huán)孢素劑量，這些指標會進一步下降。
移植術(shù)后早期能見到更為明顯的腎毒性反應(yīng)，通常表現(xiàn)為BUN和肌酐的快速升高。由于這些事件與腎臟排異反應(yīng)的表現(xiàn)類似，因此必須認真鑒別。此類腎毒性通常會在環(huán)孢素劑量下調(diào)后消失。
雖然目前還未可靠區(qū)分腎臟排異和藥物毒性的確切診斷標準，但是仍有一些參數(shù)可以提供有價值的診斷參考。需要指出的是，多達20%的患者可能會同時合并腎毒性和排異反應(yīng)。
腎功能連續(xù)惡化和腎臟形態(tài)改變是環(huán)孢素相關(guān)腎病發(fā)生時的特征性表現(xiàn)。血清肌酐升高的移植受者在停止環(huán)孢素治療后有5%～15%不會出現(xiàn)肌酐水平下降。這部分患者的腎臟活檢可能會發(fā)現(xiàn)下列改變：腎小管空泡化、腎小管微鈣化灶、腎小管周圍毛細血管充血、小動脈病、條狀間質(zhì)纖維化伴腎小管萎縮。雖然這些形態(tài)學改變?nèi)狈μ禺愋?，但是對于診斷環(huán)孢素相關(guān)的結(jié)構(gòu)性腎毒性仍是必不可少的依據(jù)。
在環(huán)孢素相關(guān)腎病發(fā)病機理的研究方面，有作者稱間質(zhì)纖維化與環(huán)孢素累積劑量增加或持續(xù)的高谷濃度之間存在一定的關(guān)聯(lián)。這一觀點特別適用于移植術(shù)后6個月內(nèi)的情況，因為這一期間劑量接近最高，腎臟受者體內(nèi)的器官對于環(huán)孢素的毒性作用也最為敏感。導(dǎo)致這些患者發(fā)生間質(zhì)纖維化的因素中還包括灌注時間、熱缺血時間過長，以及急性毒性反應(yīng)、急性和慢性排異等。間質(zhì)纖維化的可逆性以及與腎功能的關(guān)系目前還不明確。據(jù)報道，小動脈病可在停用環(huán)孢素或降低劑量后逆轉(zhuǎn)。
一旦出現(xiàn)腎功能減退，除了進行嚴密監(jiān)測之外，還需要頻繁調(diào)整劑量。
當出現(xiàn)重度和持續(xù)排異反應(yīng)，類固醇沖擊和單克隆抗體補救治療無法逆轉(zhuǎn)排異反應(yīng)時，可以考慮換用其他免疫抑制治療，而不是過度增加新山地明劑量。
有時患者可能已經(jīng)出現(xiàn)了由血小板減少和微血管病溶血性貧血組成的綜合征，該綜合征可以導(dǎo)致移植失敗。血管病變的發(fā)生不一定伴有排異，但是通過銦111標記的血小板檢查可以發(fā)現(xiàn)移植物內(nèi)有大量血小板損耗。這一綜合征的發(fā)病機理不清，也沒有確切的處理方法。停用環(huán)孢素或下調(diào)劑量再加1)鏈激酶和肝素；2)血漿置換之后。病情雖可緩解，但這離不開銦111標記血小板掃描對該病的早期發(fā)現(xiàn)。
偶有個別患者出現(xiàn)過嚴重的高血鉀(有時合并高氯代謝性酸中毒)和高尿酸血癥。
環(huán)孢素相關(guān)肝臟毒性在腎移植病例中的發(fā)生率為4%，心臟移植病例中為7%，肝移植病例中為4%。肝臟毒性通常出現(xiàn)在劑量較高的環(huán)孢素治療第1個月，表現(xiàn)為肝酶和膽紅素升高。這些化驗指標在劑量下調(diào)后?？上陆?。
和使用其他免疫抑制劑的患者一樣，接受環(huán)孢素治療的患者發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，特別是皮膚惡性腫瘤的風險會有所增加。醫(yī)生應(yīng)當提醒環(huán)孢素治療患者避免過度暴露于紫外線環(huán)境。風險增加的程度可能與免疫抑制的強度和時間長短有關(guān)，和具體使用哪種藥物無關(guān)?？紤]到免疫系統(tǒng)過度抑制帶來的感染和惡性腫瘤風險增加危害，因此應(yīng)當慎用多種免疫抑制劑聯(lián)合治療方案。有些惡性腫瘤會導(dǎo)致患者死亡。接受環(huán)孢素治療的移植患者更容易發(fā)生致死性嚴重感染。
潛伏性病毒感染
免疫抑制患者發(fā)生機會性感染的風險增加，潛伏性病毒感染可能被激活。例如BK病毒相關(guān)腎病就曾見于環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)等免疫抑制劑治療患者。此類感染的預(yù)后嚴重，可導(dǎo)致腎功能惡化及腎移植物失去功能?；颊弑O(jiān)測可能有助于發(fā)現(xiàn)患者的BK病毒相關(guān)腎病風險。BK病毒相關(guān)腎病一旦發(fā)生，應(yīng)當考慮調(diào)低患者的免疫抑制水平。
曾有成人和兒童患者在使用環(huán)孢素期間特別是與大劑量甲基強的松龍聯(lián)合時發(fā)生驚厥的報告。
上市后報告和雜志文獻上都報道過腦病。其表現(xiàn)包括意識障礙、驚厥。視覺障礙(可致盲)、喪失運動功能、運動障礙和精神疾病。許多病例的影像和病理診斷顯示白質(zhì)改變。許多病例都存在易患因素，如高血壓、低鎂血癥、高膽固醇血癥、大劑量皮質(zhì)類固醇類藥物、環(huán)孢素血藥濃度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例報告都能找到易患因素。環(huán)孢素停藥后上述改變通常都會逆轉(zhuǎn)，有些病例只需下調(diào)劑量即可觀察到病情改善。從資料看，肝移植患者比腎移植患者更容易發(fā)生腦病。環(huán)孢素誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中還有一種較為罕見的表現(xiàn)就是繼發(fā)于良性顱內(nèi)高壓的視盤水腫及視神經(jīng)乳頭水腫，視力可能會受到影響，該癥在移植患者中的發(fā)生率高干其他適應(yīng)癥。
環(huán)孢素與腎毒性藥物合用時應(yīng)謹慎。
較少地(大約為千分之一)，患者接受環(huán)孢素注射液后會發(fā)生過敏反應(yīng)。盡管這些反應(yīng)的確切原因尚不清楚，相信是因為使用聚氧乙基代蓖麻油 EL(聚氧乙烯蓖麻油)作為環(huán)孢素濃縮輸注液的溶劑的原因。這些反應(yīng)包括面部和上胸部發(fā)紅，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困難，氣喘、血壓變化和心動過速癥狀的非心源性肺水腫。一名患者在發(fā)生吸入性肺炎，呼吸驟停后死亡。在某些病例中，這些反應(yīng)在灌注停止后消退。
患者在接受環(huán)孢素注射液輸注后應(yīng)該持續(xù)嚴密觀察至少30分鐘，后續(xù)定期觀察。如果出現(xiàn)過敏反應(yīng)跡象，應(yīng)立即停止靜脈輸液。應(yīng)在床邊備好1∶1000的腎上腺素溶液，以及氧源備用。在輸注本品前通過預(yù)防性地應(yīng)用抗組胺藥有可能防止過敏性反應(yīng)的發(fā)生。
因為環(huán)孢素注射液有過敏反應(yīng)的風險，靜脈輸注只能用于不能口服吸收的患者。這些患者應(yīng)盡可能快的轉(zhuǎn)到口服環(huán)孢素軟膠囊治療。
軟膠囊或者口服液，由于不含聚氧乙基代蓖麻油 EL(聚氧乙烯蓖麻油)，未報道過敏反應(yīng)發(fā)生。事實上，發(fā)生過過敏反應(yīng)的患者后續(xù)接著使用軟膠囊或口服液治療，也沒有再發(fā)生過敏反應(yīng)。
應(yīng)謹慎環(huán)孢素和其他有腎毒性的藥物合用。(見【不良反應(yīng)】)

藥物相互作用

食物的相互作用
據(jù)報道，同時攝取柚子汁可增加環(huán)孢素的生物利用度。
藥物的相互作用
已報告同多種藥物有藥物間的相互作用。下述列出的是有良好的文件記錄并且認為有臨床相關(guān)性的。
已知許多藥物通過競爭性地抑制或誘導(dǎo)肝酶，特別是細胞色素P-450NF(CYP3A家族，該酶系統(tǒng)參與代謝與消除環(huán)孢素)可以增加或降低血漿或全血的環(huán)孢素濃度。
降低環(huán)孢素血濃度的藥物
巴比妥類藥物，卡馬西平，奧卡西平，苯妥英，安乃近，萘夫西林，和靜注(非口服)磺胺二甲嘧啶利福平，奧曲肽，丙丁酚，奧利司他，貫葉連翹，曲格列酮，噻氯吡啶，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。
增加血漿或全血中環(huán)孢素水平的藥物
某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(包括紅霉素，阿奇霉素和克拉霉素)，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，地爾硫卓，尼卡地平，維拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕藥，達那唑，甲潑尼龍(高劑量)，別嘌呤，胺碘酮，膽酸及其衍生物，蛋白酶抑制劑，伊馬替尼，秋水仙堿。。
其他相關(guān)的藥物相互作用
在應(yīng)用環(huán)孢素與其它已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物：氨基糖苷類(包括慶大霉素和妥布霉素)兩性霉素B、環(huán)丙沙星、萬古霉素、甲氧芐啶(+磺胺二甲嘧啶)非甾體抗炎藥(包括雙氯芬酸，吲哚美辛，萘普生和舒林酸)和美法侖，H2組胺受體阻斷劑(如西咪替丁，雷尼替丁)，甲氨蝶呤。
由于可能增加腎毒性，應(yīng)避免與他克莫司合并用藥。
與單獨服用環(huán)孢素相比，聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平和環(huán)孢素可導(dǎo)致牙齦增生的發(fā)生率增加。
同時使用環(huán)孢素和樂卡地平后，樂卡地平血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加3倍，環(huán)孢素血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加21%。因此，同時使用環(huán)孢素和樂卡地平時應(yīng)該特別注意。
環(huán)孢素是P糖蛋白的強抑制劑，可能增加為糖蛋白底物的同服藥物如阿利吉侖的血液濃度。環(huán)孢素與阿利吉侖同服后，阿利吉侖的峰值血濃度(Cmax)增加約2.5倍，血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加約5倍。但是環(huán)孢素的藥動學性質(zhì)沒有明顯改變。建議環(huán)孢素慎與阿利吉侖合用。
聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素和雙氯酚酸時發(fā)現(xiàn)雙氯酚酸的生物利用度顯著增加，可能并發(fā)可逆性的腎功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因為雙氯酚酸高首過效應(yīng)的降低。環(huán)孢素與低首過效應(yīng)的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(例如：乙酰水楊酸鹽)合用時，該NSAIDs的生物利用度通常不會有增高。
環(huán)孢素可能會減少地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)的清除。
幾例使用地高辛的患者在開始使用環(huán)孢素治療的幾天內(nèi)發(fā)生了嚴重的洋地黃毒性。也有報道稱使用環(huán)孢素，特別是有腎功能障礙的患者使用環(huán)孢素可增加秋水仙堿的毒性作用(如肌病和腎病)。如果地高辛或秋水仙堿與環(huán)孢素同時使用，則要求進行密切的臨床觀察以便能夠早期檢測出地高辛或秋水仙堿的毒性表現(xiàn)，之后降低給藥劑量或停藥。
文獻報道和上市后的使用情況表明，環(huán)孢素與洛伐他汀、昔伐司汀、阿伐他汀、普伐他汀合并用藥可引起肌毒性(包括肌痛、虛弱、肌炎和橫紋肌溶解)，但罕見于與氟伐他汀合用時。當與環(huán)孢素同時給藥時，應(yīng)根據(jù)標簽說明降低給藥劑量。對具有肌病征兆和癥狀的患者，或具有發(fā)生嚴重腎損害風險因素的患者(包括腎功能衰竭、繼而發(fā)生橫紋肌溶解)需要暫時降低或終止他汀類藥物的治療。
在使用依維莫司或西羅莫司與全劑量環(huán)孢素微乳劑聯(lián)合給藥的試驗中出現(xiàn)了血清肌酐水平升高。這種作用通常隨著環(huán)孢素給藥劑量的降低而恢復(fù)。依維莫司或西羅莫司對環(huán)孢素藥代動力學只有較小的影響。與環(huán)孢素聯(lián)合給藥明顯增加了依維莫司或西羅莫司的血藥濃度。
與保鉀藥物(如保鉀利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)或含鉀藥物同時使用時應(yīng)特別注意，因為可能引起明顯的血清鉀升高。
建議：
當不可避免地聯(lián)合使用與環(huán)孢素存在相互作用的藥物時，應(yīng)遵守下列建議。
已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物
應(yīng)嚴密監(jiān)測腎功能(特別是血清肌酐水平)。當發(fā)生明顯的腎功能損傷時，應(yīng)降低聯(lián)合使用的其他藥品的劑量或考慮替代治療。
在移植患者中，已有報道在合并給予苯氧酸衍生物(如苯扎貝特，非諾貝特)后發(fā)生了明顯的但可恢復(fù)的腎功能損害(伴隨血清肌酐水平升高)。因此對這些患者必須密切監(jiān)測其腎功能。如果發(fā)生明顯的腎功能損害，應(yīng)停止合并用藥。
已知降低或升高環(huán)孢素生物利用度的藥物
接受移植的病人應(yīng)經(jīng)常進行血液中環(huán)孢素水平的檢測，特別在開始和結(jié)束其他藥物治療時，如有需要，環(huán)孢素的劑量應(yīng)進行調(diào)整或停止合并給藥。
當需要聯(lián)合使用能提高血液中環(huán)孢素水平的藥物時，應(yīng)更加頻繁的監(jiān)測腎功能和嚴密監(jiān)測那些比血液環(huán)孢素藥物水平更易檢測的不良反應(yīng)。
使用環(huán)孢素治療引起牙齦增生的病人應(yīng)避免使用硝苯地平。
與未接受環(huán)孢素治療的患者相比，在接受環(huán)孢素治療的患者中應(yīng)用已知有很強的首過效應(yīng)的非甾體類抗炎藥(如雙氯酚酸)時，應(yīng)采用較低的劑量。
如果和環(huán)孢素同時使用地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀，普伐他汀和西伐他汀等藥物，應(yīng)小心進行臨床監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，從而降低劑量或停藥。
藥物過量
癥狀
少有本品急性藥物過量的經(jīng)驗。然而，曾有報道．意外過量靜脈用于早產(chǎn)兒導(dǎo)致了嚴重的中毒癥狀。
治療
對于所有的藥物過量病例，應(yīng)給與一般支持性、對癥治療。透析和活性炭血液吸附無法充分去除身體中的環(huán)孢素。
藥理毒理
藥理
環(huán)孢素是一種含11個氨基酸的環(huán)形多肽。
臨床藥理
本品為T淋巴細胞功能調(diào)節(jié)藥，具有以下藥理作用及特點：(1)特異性地抑制輔助性T淋巴細胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴細胞的活性，反而促進其增殖。(2)抑制B淋巴細胞的活性。(3)能選擇性抑制T淋巴細胞所分泌的白細胞介素-2、干擾素-γ，亦能抑制單核巨噬細胞所分泌的白細胞介素-1。(4)在明顯抑制宿主細胞免疫的同時，對體液免疫亦有抑制作用。(5)能抑制體內(nèi)抗移植物抗體的產(chǎn)生，因而具有抗排斥反應(yīng)的作用。(6)不影響吞噬細胞的功能，不產(chǎn)生明顯的骨髓抑制作用。
與細胞生長抑制劑不同，環(huán)孢素不損害血細胞生成或影響巨噬細胞的功能。與接受其它抑制細胞生長的免疫抑制劑的器官移植病人相比，接受環(huán)孢素治療的病人較少發(fā)生感染。
毒理
在標準的口服給藥實驗系統(tǒng)中(大鼠每天口服給藥劑量達到17mg/kg，家兔達到30mg/kg)，環(huán)孢素沒有致突變作用或致畸作用。在毒性劑量時(大鼠每天口服給藥劑量為30mg/kg，家兔為100mg/kg)，環(huán)孢素具有胚胎和胎兒毒性，表現(xiàn)為產(chǎn)前和產(chǎn)后死亡率增加，以及胎兒體重降低和相應(yīng)的骨骼發(fā)育遲緩。
在兩篇發(fā)表的研究試驗中，暴露于環(huán)孢素(皮下給藥10mg/kg/day)的胎兔直至35周齡的家兔都出現(xiàn)了腎單位數(shù)減少、腎臟肥大、全身性高血壓和進行性腎功能不全。
孕鼠靜脈給予環(huán)孢素12mg/kg/day(是推薦的人靜脈給藥劑量的2倍)，結(jié)果增加了胎鼠室間隔缺損的發(fā)生率。
這些結(jié)果尚未在其它動物中得到證明，其與人的相關(guān)性未知。
在雄性和雌性大鼠與小鼠中進行了致癌試驗。在小鼠78周試驗中，當每天給藥劑量為1.4和16mg/kg時，雌性小鼠出現(xiàn)了具有統(tǒng)計學意義的發(fā)生淋巴細胞性淋巴瘤的跡象，而中間劑量組雄性動物肝細胞癌的發(fā)生率明顯超過了對照組。在大鼠24個月試驗中，當每天給藥劑量為0.5，2和8mg/kg時，低劑量組發(fā)生胰島細胞腺瘤明顯超過了對照組。肝細胞癌和胰島細胞腺瘤沒有劑量相關(guān)性。
對雄性和雌性大鼠進行的試驗未發(fā)現(xiàn)對生育的損害。
在Ames試驗、V79-HGPRT試驗、
小鼠和中國倉鼠微核試驗、中國倉鼠骨髓染色體畸變試驗、小鼠顯性致死試驗和給藥小鼠精子DNA修復(fù)試驗中未發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素具有致突變性/遺傳毒性。環(huán)孢素體外誘導(dǎo)人淋巴細胞姊妹染色單體互換(SCE)試驗中，高濃度情況下為陽性(即誘導(dǎo)SCE)。
在器官移植患者中，惡性腫瘤發(fā)生率升高是公認的免疫抑制并發(fā)癥。最常見的腫瘤為非霍奇金氏淋巴瘤和皮膚癌。使用環(huán)孢素治療期間發(fā)生惡性腫瘤的風險高于正常、健康的人群，但與接受其它免疫抑制治療的患者相似。已報道，減少或終止免疫抑制治療可使病灶消退。
藥代動力學
分布
環(huán)孢素主要分布于血液外，平均表觀分布容積為3.51/kg。血液中的分布取決于藥物的濃度：血漿中分布的為33%～47%，淋巴細胞4%～9%，粒細胞5%～12%，紅血球41%～58%。高濃度時，白細胞和紅細胞的攝入被飽和。在血漿中，約90%的環(huán)孢素與蛋白質(zhì)結(jié)合(主要為脂蛋白)。
代謝
環(huán)孢素被廣泛地生物轉(zhuǎn)化，代謝的主要部位是細胞色素P450(CyP 450 3A4)依賴型一氧化物酶系統(tǒng)。目前發(fā)現(xiàn)了多于15種的代謝產(chǎn)物。主要代謝途徑為不同分子部位的一羥基化合反應(yīng)、二羥基化合反應(yīng)和N-脫甲基化反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)影響細胞色素P450(CyP 450 3A4)依賴型酶系統(tǒng)的藥物，它們能增加或降低血液中環(huán)孢素的水平(見相互作用節(jié))。到目前為止，所有的代謝產(chǎn)物均被鑒定為含有母藥的完整的肽結(jié)構(gòu)。一些代謝產(chǎn)物有輕微的免疫抑制作用(達到環(huán)孢素的10%)。
清除
由于測定方法和受試者的不同，環(huán)孢素最終清除的半衰期相差甚遠。范圍從健康志愿者的6.3小時到腎移植患者的7～16小時，對嚴重肝病患者甚至達到20.4小時。其主要經(jīng)膽汁清除?？诜┝恐挥?%經(jīng)尿液排瀉，未變化的藥物少于1%。
特殊臨床情況下的藥物動力學
高齡患者
環(huán)孢素在高齡患者和中年患者中的分布沒有差別。
兒童
平均說來，兒童體內(nèi)環(huán)孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用較大劑量(相對于體重)以達到同樣的血液水平。
腎功能衰竭
由于環(huán)孢素的清除主要經(jīng)膽汁，腎功能衰竭對于藥物動力學并無相關(guān)的臨床影響。在腎功能衰衰竭患者中，按3.5mg/kg給藥劑量靜脈滴注4小時后，平均血藥峰濃度為1800ng/mL(范圍1536～2331ng/mL)。
肝功能衰竭
肝功能衰竭可減慢環(huán)孢素的清除。有必要對嚴重肝功能異常的病人進行血清肌酐和血環(huán)孢素水平的密切監(jiān)測以進行相應(yīng)的劑量調(diào)整。

環(huán)孢素注射液(山地明)說明書