【愛通立不良反應】
概述
本品不良反應的發(fā)生頻率分類依照MedDRA中的定義\"。*MedDRA頻率分類:很常見1>1/10 常見> 1/100和≤1/10 不常見: > 1/1,000和≤ 1/100 罕見> 1/10000和≤1/1, 000 非常罕見 ≤1/10, 000
頻率未知* (不能從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計)
除了治療腦卒中時發(fā)生的顱內(nèi)出血和治療心肌梗死時發(fā)生的再灌注后心律失常,沒有醫(yī)學依據(jù)能夠假設愛通立在治療肺栓塞和急性缺血性腦卒中時的副作用與其治療心肌梗死時所發(fā)生的副作用在數(shù)量和程度上有所不同。
出血
與本品相關(guān)的最常見的不良反應就是出血，可導致紅細胞比積和/或血紅蛋白下降:
很常見: 治療急性缺血性腦梗死患者時顱內(nèi)出血是主要的不良反應(如腦出血，腦血腫，出血性腦卒中，腦卒中的出血性轉(zhuǎn)變，顱內(nèi)血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血)可達15 ％，但不會引起整體死亡率和致殘率的增加血管損傷處出血(如血腫)
常見: 治療急性心肌梗死和急性肺栓塞患者時發(fā)生的顱內(nèi)出血(如腦出血，腦血腫，出血性腦卒中，腦卒中的出血性轉(zhuǎn)變,顱內(nèi)血腫,蛛網(wǎng)膜下腔出血)
咽部出血
胃腸道出血(如胃出血，胃潰瘍出血，直腸出血，嘔血，黑便，口部出血，牙齦出血)
瘀斑
泌尿生殖器出血(如血尿，泌尿道的出血)
注射部位處出血(穿刺部位處出血，導管放置部位處血腫，導管放置部位處出血)
不常見: 肺出血(如咯血，胸腔積血,呼吸道出血) 鼻出血 耳出血
罕見: 眼出血 心包積血 腹膜后出血(如腹膜后血腫)
頻率未知*: 實質(zhì)臟器的出血(如肝臟出血)
死亡和永久殘疾的報告見于發(fā)生腦卒中(包括顱內(nèi)出血)和其他嚴重出血事件的患者。
如果有潛在的出血危險尤其是腦出血，則應停止溶栓治療。因本品的半衰期短，對凝血系統(tǒng)i影響輕微，所以一般不必給予凝血因子。大多數(shù)出血患者，可經(jīng)中斷溶栓和抗凝治療,擴容及人工壓迫損傷血管來控制出血。如在出血發(fā)生的4小時內(nèi)已使用肝素,則應考慮使用魚精蛋白。 對于少數(shù)使用保守治療無效的患者，可輸注血制品，包括冷沉淀物，新鮮冰凍血漿和血小板，每次使用后應做臨床及實驗室的再次評估。通過輸注冷沉淀物達到纖維蛋白原的目標值1克/升?？估w維蛋白溶解劑可作為最后一種治療選擇。
免疫系統(tǒng)異常
罕見: 過敏/過敏祥反應(如:過敏反應包括皮疹，蕁麻疹，支氣管痙攣，血管源性水腫，低血壓，休克，或其他與過敏反應有關(guān)的癥狀。)
非常罕見: 嚴重的過敏反應
如果發(fā)生了過敏反應，就應采用常規(guī)的抗過敏治療。在這種情況下，會同時給大部分患者給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。尚不清楚本品可致的明確過敏反應(IgE介導型)。在極少的例子中可以觀察到短暫生成阿替普酶的抗體并且滴度低，但是這并不能形成一一個臨床相關(guān)的結(jié)論。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
非常罕見: 與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的事件(如癲癇發(fā)作，驚厥，失語，言語異常，譫妄，急性腦綜合癥，激越，意識模糊，抑郁，精神病), 通常與同時發(fā)生的缺血性或出血性腦血管疾病相關(guān)
心臟系統(tǒng)異常
和其他的溶栓藥物一一樣，下 列不良事件可由心肌梗死和/或溶栓治療引起
很常見: 再缺血/心絞痛，低血壓和心力衰竭/肺水腫，常見: 心臟停搏，心源性休克和再梗塞
不常見: 再灌注后心律失常(如心律不齊，期外收縮，I° 至完全的房室傳導阻滯，房顫/房撲，心動過緩，心動過速，室性心律不齊，室性心動過速/室顫，電機械分離[EMD])
二尖瓣反流，肺栓塞，其他系統(tǒng)組織的栓塞/腦栓塞，室間隔缺損
這些事件可能有生命危險甚至導致死亡。
再灌注性心律失?？蓪е滦呐K驟停，能危及生命，可能需要給予常規(guī)的抗心律失常治療。
血管異常
罕見: 血栓栓塞，可導致相關(guān)臟器發(fā)生相應后果
胃腸道異常
罕見: 惡心(也發(fā)生于心肌梗死癥狀)
頻率未知*: 嘔吐(也發(fā)生于心肌梗死癥狀)
未分類的
不常見: 血壓下降
頻率未知*: 體溫升高
損傷，中毒和操作并發(fā)癥
頻率未知*; 膽固醇結(jié)晶栓塞，可導致相關(guān)器官發(fā)生相應后果
外科和醫(yī)學程序
頻率未知*: 輸血(必要時)
*不良反應頻率來源于上市后的數(shù)據(jù)。該頻率有95％的可能性不大于“罕見”,也有可能會更低。由于這些不良反應不是來源于同一個臨床試驗數(shù)據(jù)庫( 8299例),因此不能估i計頻率的精確數(shù)值。

【愛通立禁忌】
對本品的活性成份和任何其他組成成份過敏者。 本品不可用于有高危出血傾向者，如： - 目前或過去6個月中有顯著的出血疾病 - 已知出血體質(zhì) - 口服抗凝血藥，如華法令 - 顯著的或是近期有嚴重的或危險的出血 - 已知有顱內(nèi)出血史或疑有顱內(nèi)出血 - 疑有蛛網(wǎng)膜下腔出血或處于因動脈瘤而導致蛛網(wǎng)膜下腔出血狀態(tài) - 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史或創(chuàng)傷史(如腫瘤、動脈瘤以及顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)) - 最近(10天內(nèi))曾進行有創(chuàng)的心外按壓、分娩或非壓力性血管穿刺(如鎖骨下或頸靜脈穿刺) - 嚴重的未得到控制的動脈高血壓 - 細菌性心內(nèi)膜炎或心包炎 - 急性胰腺炎 - 最近3個月有胃腸潰瘍史、食管靜脈曲張、動脈瘤或動脈/靜脈畸形史 - 出血傾向的腫瘤 - 嚴重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓(食管靜脈曲張)及活動性肝炎 - 最近3個月內(nèi)有嚴重的創(chuàng)傷或大手術(shù) 治療急性心肌梗死時的補充禁忌： - 出血性卒中病史或不明起因的卒中病史 - 過去6個月中有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的病史，3小時內(nèi)發(fā)生的缺血性腦卒中除外 治療急性肺栓塞時的補充禁忌： - 出血性卒中病史或不明起因的卒中病史 - 過去6個月中有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的病史，3小時內(nèi)發(fā)生的缺血性腦卒中除外 治療急性缺血性腦卒中時的補充禁忌： - 缺血性腦卒中癥狀發(fā)作已超過3小時尚未開始靜脈滴注治療或無法確知癥狀發(fā)作時間 - 開始治療前神經(jīng)功能缺陷輕微或癥狀迅速改善 - 經(jīng)臨床(NIHSS]25)和/或影像學檢查評定為嚴重腦卒中 - 腦卒中發(fā)作時伴隨癲癇發(fā)作 - CT掃描顯示有顱內(nèi)出血跡象 - 盡管CT掃描未顯示異常，仍懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血 - 48小時內(nèi)曾使用肝素且凝血活酶時間高于實驗室正常值上限 - 有腦卒中史并伴有糖尿病 - 近3個月內(nèi)有腦卒中病史 - 血小板計數(shù)低于100×109/L - 收縮壓高于185毫米汞柱或舒張壓高于110毫米汞柱，或需要強力(靜脈內(nèi)用藥)治療手段以控制血壓在限制范圍內(nèi) - 血糖低于50mg/dl或高于400mg/dl 兒童及老年患者用藥： 本品不能用于18歲以下及80歲以上的急性腦卒中患者治療。

【愛通立注意事項】
必須有足夠的監(jiān)測手段才能進行溶栓/纖維蛋白溶解治療。只有經(jīng)過適當培訓且有溶栓治療經(jīng)驗的醫(yī)生才能使用本品，并且需有適當?shù)脑O備來監(jiān)測使用情況。建議在備有標準復蘇裝置和藥物的地點使用愛通立進行治療。
過敏
治療之后沒有觀察到與重組人類組織型纖溶酶原激活物分子結(jié)合的持續(xù)性抗體的形成。
本品沒有重復用藥的系統(tǒng)經(jīng)驗。與本品給藥有關(guān)的過敏反應是罕見的，過敏反應是由于對阿替普酶活性物質(zhì)過敏、慶大霉素(生產(chǎn)過程中的痕量殘留)或其他輔料引起的。裝有阿替普酶藥粉的瓶塞中含有天然橡膠(乳膠的衍生物) ,這種橡膠可以引起過敏反應。一旦發(fā)生了過敏反應，應停止給藥，并且采取適當?shù)闹委煛?br /> 老年患者顱內(nèi)出血的危險增加，因此，對老年患者應仔細權(quán)衡使用本品的風險及收益。 到目前為此，本品用于兒童和青少年的經(jīng)驗還很有限。 如同其他所有溶栓劑，應該慎重權(quán)衡預期治療收益和可能出現(xiàn)的危險，特別是對于以下患者： - 較小的近期損傷，如活組織檢查、主要血管的穿刺、肌肉注射及復蘇時采用的心臟按壓； - 在[禁忌]中未曾提及的出血傾向； 避免使用硬質(zhì)導管。
接受口服抗凝劑治療的患者:
當在對產(chǎn)品進行適當?shù)目鼓钚詸z測中發(fā)現(xiàn)沒有臨床相關(guān)活性時,可以考慮應用本品，如維生素K拮抗劑INRs1.3, 或其他相關(guān)的測試顯示結(jié)果在正常上限內(nèi)。
治療急性心肌梗死和急性肺栓塞時的補充注意事項:
本品的用量不應超過100mg,否則顱內(nèi)出血的發(fā)生率可能增高。應確保本品的劑量遵從[用法用量]中的規(guī)定。
本品重復用藥的經(jīng)驗有限，使用本品一般不引起過敏反應。如發(fā)生過敏樣反應，應停止滴注本品并給予相應的治療。
應該慎重權(quán)衡預期治療收益和可能出現(xiàn)的危險，特別是對于收縮壓高于160毫米汞柱的患者。
GPIIb/IIIa拮抗劑： 合并GPIIb/IIIa拮抗劑的治療可增加出血的危險。
治療缺血性腦卒中時的補充注意事項：
特別注意
只有神經(jīng)?？埔呀?jīng)過培訓的且有經(jīng)驗的醫(yī)師才能進行相應治療。
特殊注意事項，收益/風險比可能下降：
與治療其他適應癥相比，本品用于急性缺血性腦卒中治療時顱內(nèi)出血的風險明顯增加，因為出血主要發(fā)生在梗塞部位。需特別注意以下情況： - 所有[禁忌]中包括的事項以及所有可能增加出血風險的情況 - 微小的尚無癥狀的腦動脈瘤 - 預先經(jīng)阿司匹林治療的患者可能有更大的腦出血的風險，尤其是在癥狀發(fā)生后沒有及時給予本品治療的。在這種情況下，本品的用量不得超過0.9毫克/公斤體重(最大劑量90毫克)。 如果癥狀發(fā)生已超過3小時，則患者不得再用本品治療(見[禁忌])，因為會有不良的收益/風險比值，主要基于以下情況： - 隨著時間推移，預期的陽性治療效果會下降 - 患者死亡率增加，尤其是預先經(jīng)阿司匹林治療的 - 癥狀性出血的風險增加 臨床經(jīng)驗證明應當在治療過程中進行血壓監(jiān)測且需延長至24小時。如果收縮壓超過180毫米汞柱或舒張壓高于105毫米汞柱，建議進行靜脈內(nèi)抗高血壓治療。 在有卒中史或其糖尿病未得到控制的患者，本品治療的獲益降低，但是這些患者仍然可以從治療中受益。 對于非常輕度的腦卒中患者，治療風險超過收益(見]禁忌\\)。 對于非常嚴重的腦卒中患者，其腦出血風險和死亡率均增高(見]禁忌])，不得使用本品治療。 廣泛性梗塞的患者其預后不良的風險很高，包括可能出現(xiàn)嚴重出血和死亡。對這些患者，應仔細權(quán)衡收益/風險比。 隨著患者年齡、腦卒中嚴重性和血糖水平的增高，其預后良好的可能性下降而發(fā)生嚴重功能缺陷、死亡或腦出血的可能性增加，與治療本身無關(guān)。年齡80歲以上，嚴重腦卒中(經(jīng)臨床診斷或影像學診斷)及血糖基礎值小于50mg/dl或大于400mg/dl的患者不得使用本品治療(見[禁忌])。 其它特殊注意事項： 缺血部位的再灌注可誘發(fā)梗塞區(qū)域的腦水腫。 由于可能導致出血風險增加，在本品溶栓后的24小時內(nèi)不得使用血小板聚集抑制劑治療。

【愛通立孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠和哺乳婦女使用本品的經(jīng)驗非常有限。
已進行的高于人類使用劑量的阿替普酶的非臨床研究顯示出胎兒不成熟性和/或胚胎毒性,這是繼發(fā)于藥物已知的藥理活性。阿替普酶不被認為有致畸作用(參見[藥理毒理] )。對于急性的危及生命的疾病，應權(quán)衡收益與潛在危險。目前尚不知曉愛通立是否能夠泌入乳汁。
沒有本品關(guān)于生育力的臨床數(shù)據(jù)。已進行的非臨床研究顯示阿替普酶在生育力上沒有副作用(參見[藥理毒理] )。

【愛通立兒童用藥】
本品不能用于18歲以下的急性腦卒中患者治療。

【愛通立老年用藥】
本品不能用于80歲以上的急性腦卒中患者治療。

【愛通立藥物相互作用】
在急性心肌梗死的患者中，本品與常用藥物的相互作用的正規(guī)研究尚未開展。在應用本品治療前、治療同時或治療后24小時內(nèi)使用香豆素類衍生物、口服抗凝劑、血小板聚集抑制劑、普通肝素、低分子肝素和其它抑制凝血的藥物可增加出血危險(參見[禁忌])。同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能增加過敏樣反應的危險。在出現(xiàn)如此反應的患者中，有大部分患者正在同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的治療。 合并GPIIb/IIIa拮抗劑的治療可增加出血的危險。

【愛通立藥物過量】
盡管本品具有相對纖維蛋白特異性，但過量后仍會出現(xiàn)顯著的纖維蛋白原及其它凝血因子的減少。大多數(shù)情況下，停用本品治療后，生理性再生足以補充這些因子。然而，如發(fā)生嚴重的出血，建議輸入新鮮冰凍血漿或新鮮全血，如有必要可使用合成的抗纖維蛋白溶解劑。

【愛通立配伍禁忌】
配制的溶液可用滅菌的注射用生理鹽水(0.9％)稀釋至0.2mg/ml的最小濃度。 但是不能繼續(xù)使用注射用水或用碳水化合物注射液如葡萄糖對配制的溶液作進一步稀釋，因為可導致溶液混濁。 本品不能與其它藥物混合，既不能用于同一輸液瓶也不能應用同一輸液管道(肝素亦不可以)。 若配制最終濃度為1mg/ml的溶液，全部溶劑需被轉(zhuǎn)入含干粉的小瓶中。本品20mg和50mg兩種規(guī)格中配以移液管以完成上述操作。若是10mg的規(guī)格，應使用注射器。 若配制最終濃度為2mg/ml的溶液，僅需使用半量的溶劑。在這種情況下通常需要使用注射器將所需的溶劑量移入含愛通立干粉的小瓶。[用法用量]部分中的表格顯示使用不同規(guī)格的愛通立配制兩種不同的最終濃度溶液時所需的溶劑體積。 配制的溶液呈清澈無色至淡黃色。在使用之前請再觀察其色狀。 配制好的溶液僅可單次使用。任何未使用的溶液均應廢棄。

【愛通立藥理毒理】
在大鼠和絨猴的亞急性毒理研究中，未發(fā)現(xiàn)其它預期之外的不良事件。 致突變試驗中未發(fā)現(xiàn)有致突變傾向。
藥理學特性
藥物治療類別：抗血栓藥物，ATC code：B 01 A D 02
愛通立的活性成份是阿替普酶(重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑)，一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。當靜脈給予時，本品在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對非活性狀態(tài)。一旦與纖維蛋白結(jié)合后，本品被激活，誘導纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，血塊溶解。 在一項入選了40，000多例急性心肌梗死患者的研究(GUSTO)中，治療組給予100毫克本品90分鐘滴注，靜脈滴注肝素輔助治療，30天死亡率為6.3％；對照組予以150萬單位鏈激酶60分鐘滴注，輔以皮下或靜滴肝素對比，其30天死亡率為7.3％。同時本品治療的患者溶栓后60分鐘和90分鐘的血管再通率高于鏈激酶治療的患者，在180分鐘及以后時間的血管再通率兩組沒有差異。 本品治療的患者比未經(jīng)溶栓治療的患者30天死亡率低。 α-羥基丁酸脫氫酶(HBDH)的釋放減少。與未經(jīng)溶栓療法的患者相比，本品治療的患者總體心室功能及局部心肌壁運動功能受損較輕。
心肌梗死
一項安慰劑對照試驗(LATE)表明，發(fā)病后6-12小時內(nèi)給予治療，經(jīng)本品100毫克3小時治療的患者30天死亡率比對照組低。對于某些出現(xiàn)明顯心肌梗死癥狀的病例，發(fā)病后24小時內(nèi)的溶栓治療也有益處。
肺栓塞的研究
急性大面積肺栓塞伴血流動力學不穩(wěn)定的患者使用本品溶栓，可迅速縮小血栓，并降低肺動脈壓。無死亡率的資料。
急性缺血性腦卒中的研究
在兩項美國試驗(NINDS A/B)中，與安慰劑相比，使用本品預后良好(無功能缺陷或輕微功能缺陷)的患者比例明顯增高。在兩個歐洲試驗和另外一個美國試驗中未能證實上述發(fā)現(xiàn)，然而在這后三個試驗中，大部分患者未能在腦卒中發(fā)生的3小時內(nèi)接受治療。隨后的分析表明在腦卒中發(fā)生3小時內(nèi)接受本品治療的療效是肯定的。盡管嚴重的和致命性的顱內(nèi)出血的風險增高，但與安慰劑相比，預后良好的差值為14.9％(95％可信區(qū)間為8.1％至21.7％)。此數(shù)據(jù)無法給出關(guān)于治療對死亡率影響的確切結(jié)論。然而總體來說，如果在卒中癥狀發(fā)生的3小時內(nèi)給予本品且遵循本說明書描述的各注意事項，應用本品的收益還是大于可能的風險的。
隨后進行的對所有臨床數(shù)據(jù)的分析顯示，與癥狀發(fā)生3小時內(nèi)就給予本品治療的患者相比，在癥狀發(fā)生3小時后(3至6小時)才接受本品治療的患者療效相對差，而且風險增高，這導致其收益/風險比值落在原來0-3小時內(nèi)可接受的值以外。 由于本品具有纖維蛋白相對特異性，100毫克的本品可能導致循環(huán)中纖維蛋白原在4小時內(nèi)減少至60％左右，但一般24小時后可恢復到80％以上。4小時后纖溶酶原和α-2-抗纖溶酶分別減少至20％和35％左右，24小時后可恢復到80％以上。只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長時間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降。
ECASS I試驗是在3~4.5小時的時間窗內(nèi)在急性腦卒中患者中進行的一項安慰劑對照、雙盲試驗。主要終點是90天的殘疾情況，將結(jié)果二分化為有利結(jié)果(改良的Rankin量表[mRS] 0至1)或不利結(jié)果(mRS 2至6)。共821例患者隨機分組(阿替普酶組418人，安慰劑組403人)。阿替普酶組(52.4％)與安慰劑組相比(45.2％，比值比[OR], 1.34; 95％ CI 1.02~1.76;p= 0.038)有更多的患者獲得良好結(jié)果。阿替普酶組的ICH/SICH的發(fā)病率高于安慰劑組中(所有ICH 27.0％ versus 17.6％，p = 0.0012;按NINDS定義的SICH 7.9％vs.3.5％, p = 0.006;按ECASS II定義的SICH 2.4％ vs.0.2 ％, p=0.008) 。與安慰劑組(8.4％; p=0.681) 相比，阿替普酶組(7.7％) 的死亡率較低但沒有顯著差異。ECASS II結(jié)果表明在癥狀發(fā)作后3~4.5小時內(nèi)急性缺血性腦卒中患者中使用阿替普酶在臨床結(jié)果上有顯著改善。
阿替普酶治療急性缺血性腦卒中發(fā)作到治療(OTT)4.5小時內(nèi)使用的安全性和有效性的試驗在一個正在進行的AIS注冊登記中已評估(SITS-ISTR,腦卒中注冊登記中溶栓的安全實施)。3個月時3~4.5小時時間窗內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率(根據(jù)NINDS定義) (2.2％)比在3小時時間窗內(nèi)的發(fā)生率(1.7％) 稍高。3到4.5小時時間窗內(nèi)的死亡率(12.4％) 與在0到3小時時間窗內(nèi)的死亡率(12.3％)相似。

【愛通立藥代動力學】
本品可從血循環(huán)中迅速清除，主要經(jīng)肝臟代謝(血漿清除率550~680毫升/分鐘)。相對血漿α半衰期(T1/2α)是4~5分鐘。這意味著20分鐘后，血漿中本品的含量不到最初值的10％。深室殘留量的β半衰期約為40分鐘。

注射用阿替普酶(愛通立)說明書