【不良反應(yīng)】中重度至重度阿爾茨海默型癡呆患者參加的臨床研究中，美金剛治療組包括1784位患者，安慰劑組包括1595位患者，本品的不事件總發(fā)生率與安慰劑水平相當(dāng)，且所發(fā)生的不良事件通常為輕中度。服用美金剛治療患者的發(fā)生率高于安慰劑組的常見不良反應(yīng)分別為：頭暈(636%55.6%)、頭痛(5.2%5.3.9%)、便秘(4.6%vs2.6%)、嗜睡(34%vs.22%)和高血壓(4.19%vs.2.8%)。下表列出了自本品全球首次上市后臨床研究累計觀察到的不良事件。每組中，不良事件均按嚴重程度降序排列。其余詳見說明書。
【禁忌】對本品的活性成分或其輔料過敏者禁用。
【注意事項】癲癇患者、有驚厥史或癲癇易感體質(zhì)的患者服用美金剛時應(yīng)慎重。應(yīng)避免與N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑如金剛烷胺、氯胺酮或右美沙芬合用。這些藥物與美金剛作用的受體系統(tǒng)相同，可能使藥物不良反應(yīng)(主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān))的發(fā)生率增加或?qū)е虏涣挤磻?yīng)加重(參見【藥物相互作用】)。尿液pH值升高的患者服用本品時必須進行密切監(jiān)測。升高尿pH值的因素包括飲食結(jié)構(gòu)的驟然改變，如從肉食改為素食，或大量服用呈堿性的胃酸緩沖液。此外，腎小管酸中毒(RTA)或變形桿菌所致的嚴重泌尿系感染患者，尿的pH值也會升高(參見【藥代動力學(xué)】“消除”部分)。由于大多數(shù)臨床研究未對近期發(fā)生心肌梗死非代償性充血性心力衰竭(NYHAII-IV)或未得到有效控制的高血壓患者進行研究，因此這些患者應(yīng)用美金剛的資料有限，在服用本品時應(yīng)密切觀察。中重度至重度阿爾茨海默型癡呆病通常會導(dǎo)致駕駛和機械操作能力的損害，且美金剛可能對患者的反應(yīng)能力有輕到中度影響，因此服用本品的患者在駕車或操作機械時要特別小心。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：目前尚無本品用于妊娠患者的臨床資料。動物實驗顯示在給予相當(dāng)于或略高于人體用藥劑量水平的美金剛時可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(參見【藥理毒理】)。對人體的潛在危險性尚不清楚。除非明確需要，在妊娠期不應(yīng)服用本品。哺乳期：尚不明確美金剛是否能夠從母乳中泌出，但是考慮到美金剛的親脂性，這種可能性是存在的。因此哺乳期婦女服用本品時應(yīng)停止哺乳。
【兒童用藥】尚無本品用于兒童和青少年的療效和安全性資料。
【老年用藥】65歲以上患者的推薦劑量為每日20mg(每次兩片，每日一次)。
【藥物相互作用】根據(jù)本品的藥理作用和作用機制，可能發(fā)生下列相互作用：1.在合井使用NMDA拮抗劑時，左旋多巴、多巴胺受體激動劑和抗膽堿能藥物的作用可能會增強，巴比妥類和神經(jīng)阻滯劑的作用有可能減弱。美金剛與抗痙攣藥物(如丹曲洛林或巴氯芬)合用時可以改變這些藥物的作用效果，因此需要進行劑量調(diào)整。2.因為美金剛與金剛烷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是NMDA拮抗劑，因此應(yīng)避免合用，以免發(fā)生藥物中毒性精神病。同樣道理，也不應(yīng)將美金剛與氯膠酮或右美沙芬合用(參見【注意事項(】)。在已發(fā)表的一個病案報道中，美金剛與苯妥英合用可能風(fēng)險增加。3.由于其他藥物(如西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因酰胺，奎尼丁、奎寧以及尼古丁)與金剛烷胺共用相同的腎臟陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，因此也有可能與美金剛產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血漿水平升高的潛在風(fēng)險。4.美金剛與雙氫克脲噻(HCT)或任何一個含HCT的復(fù)方制劑合并應(yīng)用時有可能使HCT的血清水平降低。5.曾有上市后個案報道，本品與華法令合用導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)增加。雖然因果關(guān)系尚未建立，仍需嚴密觀察合并口服抗凝劑患者的凝血時間或INR。對年輕健康受試者進行的單次給藥的藥代動力學(xué)(PK)研究中，未發(fā)現(xiàn)美金剛與優(yōu)降糖/甲雙胍、多奈哌齊有相互作用。一項對年輕健康受試者進行的臨床研究表明，美金剛對加蘭他敏的藥代動力學(xué)沒有影響。美金剛在離體條件下不抑制細胞色素酶(CYP1A2、2A6.2C9.2D6.2E1.3A)、環(huán)氧化物水解酶和硫酸化以及含單氧化酶的黃素的活性。
【藥物過量】從臨床研究和上市后經(jīng)驗中獲得的藥物過量經(jīng)驗有限。癥狀：較大的藥物過量(分別服用200mg和105mg/日，共服用3天)，出現(xiàn)的以下任一癥狀：疲倦、虛弱和/或腹瀉或無癥狀。在服藥低于140mg或劑量不詳?shù)幕颊咧?，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(混亂、睡意、嗜睡、眩暈、興奮、攻擊行為、幻覺和步態(tài)異常)和/或胃腸道反應(yīng)(嘔吐和腹瀉)。藥物過量最極端的個案中，患者服用了總量達2000mg的美金剛后出現(xiàn)中樞神經(jīng)反應(yīng)(昏迷10天，其后出現(xiàn)復(fù)視及興奮)?；颊呓邮芰藢ΠY治療及血漿除去法治療?；颊咧斡笪催z留永久性后遺癥。另有一例嚴重藥物過量患者同樣生還并被治愈?；颊呖诜烁哌_400mg的美金剛，服藥后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(包括不安、精神病性癥狀、視幻覺、驚厥前兆、嗜睡、木僵和意識障礙)處理：對癥治療。對中毒或藥物過量沒有專門的解毒劑。標(biāo)準(zhǔn)臨床程序包括去除活性成分，如洗胃、活性碳(防止?jié)撛诘哪c肝循環(huán))、尿酸化功能、如必要進行強制利尿。如果出現(xiàn)全身性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)過度刺激的癥狀和體征，應(yīng)考慮進行謹慎的對癥治療。
【臨床試驗】在一項共入組252位中度至重度阿爾茨海默癥患者(基線MMSE總分3-14分)的單藥治療的關(guān)鍵性臨床研究中，治療6個月后，美金剛治療組的療效優(yōu)于安慰劑組(采用基于醫(yī)生臨床訪枧的總體印象量表(Clinician'sInterview-BasedlmpressionofChange,CIBIC-Plus)：p=0.025；阿爾茨海默癥合作研究-日常生活能力問卷(ADCS-ADLsev)：p=0.003；癡呆嚴重損害量表(SevereImpairmentBattery,SIB)：p=0.002)。一項單藥治療輕度至中度阿爾茨海默癥(基線MMSE總分10-22分)的關(guān)鍵性臨床研究中，共入組患者403例。在主要治療終點(阿爾茨海默病評定量表(ADAS-Cog)(p=0.003)和24周時CIBIC-plus(p=0.004)(末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF))。美金剛患者終點指標(biāo)優(yōu)于安慰劑對照組，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。在另一項單藥治療輕度至中度阿爾茨海默癥(基線MMSE總分11-23分)的臨床研究中，共隨機患者470例，由于24周未達到主要療效終點，因此未得到預(yù)期的顯著統(tǒng)計學(xué)意義。通過對在中度至重度阿爾茨海默癥患者(MMSE總分<20)中開展的6項安慰劑對照、6個月(包括單藥治療研究及患者服用固定劑量的乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究)川期臨床研究的薈萃分析表明，美金剛對認知、整體水平和不同功能領(lǐng)域都有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的改善。當(dāng)患者病情在三個功能領(lǐng)域同時出現(xiàn)惡化時，安慰劑治療組中三個功能領(lǐng)域出現(xiàn)惡化的患者數(shù)是美金剛治療組的2倍(21%vs.11%,p<0.0001)，研究結(jié)果顯示美金剛對預(yù)防病情惡化方面有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。
【藥理毒理】藥理作用：研究認為興奮性氨基酸谷氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲酰D天冬氨酸(NMDA)受體的持續(xù)激活與阿爾茨海默癥有關(guān)。美金剛是種低到中等親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，能優(yōu)先與NMDA受體操控的陽離子通道結(jié)合，這可能與其治療作用有關(guān)。未見美金剛阻止或減慢阿爾茨海默病患者神經(jīng)退行性改變的證據(jù)。美金剛與GABA、苯二氨卓、多巴胺、腎上腺素能組胺、甘氨酸受體、電壓依賴的Ca”、Na'、K^通道親和力較低。美金剛也可拮抗5HT：受體，效能與NMDA受體相似，拮抗煙堿型乙酰膽堿受體的效能為NMDA受體的1/6-1/0。體外研究顯示，美金剛不影響多奈哌齊、加蘭他敏或他克林對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制作用。毒理研究：遺傳毒性：美金剛Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠在體染色體損傷細胞遺傳學(xué)試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性，中國倉鼠V79細胞基因突變試驗結(jié)果為可疑。生殖毒性：雌性大鼠自交配前14天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前60天至交配期，經(jīng)口給予美金剛劑量達18mg/kqg/天(按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量【MRHD】的9倍)，未見對生育力或生殖行為的影響。妊娠大鼠與免于器官形成期經(jīng)口給予美金剛，試驗最高劑量下未見畸形(大鼠與家免分別為18與30mg/kg/天，按mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的9與30倍)。大鼠交配前至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛18mg/kg/天時，可見輕微母體毒性、幼仔體重減輕、未骨化頸椎椎骨發(fā)生率增加。大鼠自妊娠第15天至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛18mg/kg/天時，可見輕微母體毒性和幼仔體重減輕。6mg/kg/天劑量(按mg/m推算，相當(dāng)于MRHD的3倍)時未見上述毒性。致癌性：小鼠經(jīng)口給藥113周的致癌性試驗中，美金剛給藥劑量高達40mg/kg/天(按mg/m2推算，相當(dāng)于MRHD的10倍)，未見致癌性。大鼠經(jīng)口給藥致癌性試驗中，劑量高達40mg/kg/天連續(xù)給藥71周，然后改為20mg/kg/天連續(xù)給藥128周(按mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的20與10倍)，未見致癌性。其他：美金剛可引起大鼠后扣帶回和壓后新皮質(zhì)的皮質(zhì)和IV層的多極細胞和錐體細胞中的神經(jīng)元損傷(空泡化和壞死),與已知發(fā)生在嚙齒類動物給予其他NMDA受體拮抗劑的情況類似。單次給予美金剛后即發(fā)現(xiàn)了病變。在大鼠每日--次經(jīng)口給予美金剛的14天試驗中，神經(jīng)元壞死的無反應(yīng)劑量為MRHD的6倍(按mg/m2推算)。在雌性大鼠的急性和重復(fù)給藥神經(jīng)毒性試驗中，與單用美金剛相比，美金剛與多奈哌齊經(jīng)口聯(lián)合用藥，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變性的發(fā)生率、嚴重程度以及分布增加，聯(lián)合用藥的無反應(yīng)劑量與美金剛和多奈哌齊人體血漿暴露量有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性尚不明確。
【藥理毒理】藥理作用：研究認為興奮性氨基酸谷氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲酰D天冬氨酸(NMDA)受體的持續(xù)激活與阿爾茨海默癥有關(guān)。美金剛是種低到中等親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，能優(yōu)先與NMDA受體操控的陽離子通道結(jié)合，這可能與其治療作用有關(guān)。未見美金剛阻止或減慢阿爾茨海默病患者神經(jīng)退行性改變的證據(jù)。美金剛與GABA、苯二氨卓、多巴胺、腎上腺素能組胺、甘氨酸受體、電壓依賴的Ca”、Na'、K^通道親和力較低。美金剛也可拮抗5HT：受體，效能與NMDA受體相似，拮抗煙堿型乙酰膽堿受體的效能為NMDA受體的1/6-1/0。體外研究顯示，美金剛不影響多奈哌齊、加蘭他敏或他克林對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制作用。毒理研究：遺傳毒性：美金剛Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠在體染色體損傷細胞遺傳學(xué)試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性，中國倉鼠V79細胞基因突變試驗結(jié)果為可疑。生殖毒性：雌性大鼠自交配前14天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前60天至交配期，經(jīng)口給予美金剛劑量達18mg/kqg/天(按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量【MRHD】的9倍)，未見對生育力或生殖行為的影響。妊娠大鼠與免于器官形成期經(jīng)口給予美金剛，試驗最高劑量下未見畸形(大鼠與家免分別為18與30mg/kg/天，按mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的9與30倍)。大鼠交配前至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛18mg/kg/天時，可見輕微母體毒性、幼仔體重減輕、未骨化頸椎椎骨發(fā)生率增加。大鼠自妊娠第15天至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛18mg/kg/天時，可見輕微母體毒性和幼仔體重減輕。6mg/kg/天劑量(按mg/m推算，相當(dāng)于MRHD的3倍)時未見上述毒性。致癌性：小鼠經(jīng)口給藥113周的致癌性試驗中，美金剛給藥劑量高達40mg/kg/天(按mg/m2推算，相當(dāng)于MRHD的10倍)，未見致癌性。大鼠經(jīng)口給藥致癌性試驗中，劑量高達40mg/kg/天連續(xù)給藥71周，然后改為20mg/kg/天連續(xù)給藥128周(按mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的20與10倍)，未見致癌性。其他:美金剛可引起大鼠后扣帶回和壓后新皮質(zhì)的皮質(zhì)和IV層的多極細胞和錐體細胞中的神經(jīng)元損傷(空泡化和壞死),與已知發(fā)生在嚙齒類動物給予其他NMDA受體拮抗劑的情況類似。單次給予美金剛后即發(fā)現(xiàn)了病變。在大鼠每日一次經(jīng)口給予美金剛的14天試驗中，神經(jīng)元壞死的無反應(yīng)劑量為MRHD的6倍(按mg/m2推算)。在雌性大鼠的急性和重復(fù)給藥神經(jīng)毒性試驗中，與單用美金剛相比，美金剛與多奈哌齊經(jīng)口聯(lián)合用藥，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變性的發(fā)生率、嚴重程度以及分布增加，聯(lián)合用藥的無反應(yīng)劑量與美金剛和多奈哌齊人體血漿暴露量有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性尚不明確。
【藥代動力學(xué)】美金剛的絕對生物利用度約為100%，Tmax為3~8小時，食物不影響美金剛的吸收。在10~40mg劑量范圍內(nèi)的藥代動力學(xué)呈線性。美金剛每日劑量20mg時的穩(wěn)態(tài)血漿濃度在70-150ng/ml(0.5-1umol)之間，存在較大的個體差異。每日給予5-30mg美金剛后的平均腦脊液(CSF)/血清比值為0.52。分布容積大約為10L/kg。血漿蛋白結(jié)合率為45%。在人體內(nèi)，約80%以原形存在。在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為N-3,5-二甲基葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛和6-羥基美金剛的同質(zhì)異構(gòu)體混合物以及1-亞硝基-3,5-二甲基金剛烷胺。這些代謝產(chǎn)物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實驗中未發(fā)現(xiàn)本品經(jīng)細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。在項口服"4C-美金剛的研究中，平均84%的本品在20天內(nèi)排出體外，99%以上經(jīng)腎臟排泄。本品的消除半衰期tr2為60-100小時。在腎功能正常的志愿者中，總體清除率(Chor)為170ml/min/1.73m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實現(xiàn)的。腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉(zhuǎn)運蛋白的參與有關(guān)。在尿液呈堿性條件時，本品的腎臟清除率下降到1/7至1/9。而堿性尿液可見于飲食習(xí)慣驟然改變(如從肉食轉(zhuǎn)為素食時)或攝入大量呈堿性的胃酸緩沖液時。特殊患者人群:在腎功能正?；驕p退(肌酐清除率50-100ml/min/1.73m3)的老年志愿者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關(guān)。還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動力學(xué)的影響。由于美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產(chǎn)物不具有NMDA拮抗劑活性,因此當(dāng)存在輕中度肝功能障礙時，美金剛的藥代動力學(xué)特性不會發(fā)生具有臨床意義的改變。藥代動力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系:美金剛劑量為每日20mg時，腦脊液(CSF)中的美金剛濃度達到其ki值(ki=抑制常數(shù))，即在人體的額葉皮層為0.5umol。

鹽酸美金剛片(暮清)說明書