【樞貝不良反應(yīng)】
成人
臨床試驗中報道的與使用奧氮平相關(guān)的最常見(發(fā)生于> 1％的患者)的不良反應(yīng)有嗜睡，體重增加，嗜酸粒細胞增多，催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食欲增加，頭暈，靜坐不能，帕金森癥，白細胞減少，中性粒細胞減少，運動障礙，體位性低血壓，抗膽堿能作用，肝轉(zhuǎn)氨酶短暫無癥狀性升高，皮疹，乏力，疲勞，發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，堿性磷酸酶增高，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水腫。
不良反應(yīng)列表
下表列出了來自自發(fā)報告和臨床試驗中的不良反應(yīng)和實驗室檢查結(jié)果。在每個頻率組內(nèi)，不良反應(yīng)按照嚴重程度降低的順序排列。所列頻率術(shù)語的定義如下:十分常見( 110)，常見(21/100到<1/10) ,偶見(2 1000到< 1/100)，罕見(2 10000到< 1/1000，十分罕見(< 100000 ,未知(不能從現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行估計)。
位持續(xù)時間為47天)，體重增加> 7％的基線體重十分常見(22.2％)，215％的為常見(42％)，≥25％的為偶見(0.8％)?；颊唛L期暴露后(至少48周)體重增加≥7％，2 15％,，和25％的基線體重十分常見(分別為64.4％，31.7％和12.3％)。
“在基線時沒有血脂調(diào)節(jié)異常證據(jù)的惠者中，空腹血脂值(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯)平均升高值更大。
對空腹總膽固醇水平從基線時正常(< 5.17 mmol)到升高(2 6.2 mmol1)進行了觀察。空腹總膽固醇水平從基線的臨界值(25.17 -< 6.2 mmoln)到高(2 6.2 mmol)十分常見。
‘對空腹 血糖水平從基線時正常(< 5.56 mmol)到升高(2 7 mmol)進行了觀察。在空腹血糖從基線臨界值(2 5.56 < 7 mmol)變?yōu)樯?2 7 mmol)十分常見。
‘對空腹甘油三酯水平從基線時正常(< 1.69 mmol)到升高(2 2.26 mmol)進行了觀察。空腹甘油三酯從基線臨界值(2 169 mmo/ < 226 mmol)變?yōu)樯?2 2.26 mmol)十分常見。
‘臨床試驗中， 奧氮平治療組惠者中帕金森綜合癥和肌張力障礙的發(fā)病率數(shù)值較高，但與安慰劑組之間并沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。奧氮平治療患者出現(xiàn)帕金森綜合癥、靜坐不能和肌張力障礙的發(fā)病率與氟哌啶醇的滴定劑量組相比較低。在沒有患者個體的急性和遲發(fā)性錐體外系運動障礙史的詳細信息的情況下，目前無法得出奧氮平較少引起遲發(fā)性運動障礙和/或其它遲發(fā)性錐體外系綜合癥的結(jié)論。
已有報告稱當(dāng)奧氮平突然停藥時會出現(xiàn)如出汗，失眠，震顫，焦慮，惡心和嘔吐等急性癥狀。
8在長達12周的臨床試驗中，奧氮平治療的患者中有約30％的f漿催乳素濃度超過正常范圍上限值，而他們的基線催乳素值正常。這些患者中大多數(shù)的升高較輕微，保持低于正常范圍上限值的兩倍。
，從奧氮平綜合數(shù)據(jù)庫中的臨床試驗確定的不良事件。10通過奧氮平綜合數(shù)據(jù)庫中臨床試驗的測量值評估的。
”從自發(fā)上市后報告中確定的不良事件，其發(fā)生率利用奧氮平綜合數(shù)據(jù)庫確定。
“從自發(fā)上市后報告中確定的不良事件，其發(fā)生率利用奧氮平綜合數(shù)據(jù)庫在95％置信區(qū)間的上限估計。長期暴露(至少48周)
出現(xiàn)體重增加， 血糖，總/低密度/高密度脂蛋白膽固醇或甘油三酯不良反應(yīng)和臨床顯著性改變的惠者比例隨時間增加。在完成9-12個月治療的成人患者中，平均血u糖增加速率在大約6個月后減緩。
特殊人群的附加信息
在癡呆老年患者的臨床試驗中，與安慰劑組相比，奧氮平治療組死亡和腦血管病不良反應(yīng)的發(fā)生率較高(見[注意事項])。在這組患者中，與使用奧氮平相關(guān)的不良反應(yīng)中，步態(tài)異常和跌倒十分常見。常見肺炎，體溫升高，嗜睡，紅斑，視幻覺和尿失禁。
在患有藥物(多巴胺激動劑)引起的與帕金森病相關(guān)的精神病患者的臨床試驗中，帕金森病癥狀惡化和幻覺的報告十分常見，比安慰劑組的更頻繁。
一 項在雙相躁狂患者中進行的臨床試驗中，丙戊酸鈉與奧氮平聯(lián)合治療出現(xiàn)中性粒細胞減少的發(fā)生率為4.1％;一個潛在促進因素可能是高水平的血漿丙皮酸。奧氮平與鋰或丙戊酸鹽共同服用導(dǎo)致震顫，口干，食欲增加和體重增加的發(fā)生率增加(2 10％)。直語障礙的報告也常見。在奧氮平與鋰或雙丙戊酸鈉聯(lián)合治療期間，急性治療期長達6周) 17.4％的患者的體重比基線體重增加27％。雙相情感障礙息者中預(yù)防復(fù)發(fā)的長期奧氮平治療(長達12月)與539.9％的 患者比基線體重增加了z 7％有關(guān)。
兒科患者
m奧氮平不適用于兒童和18歲以下青少年患者的治療。 雖然沒有設(shè)計臨床研究以對青少年和成年人進行比較，但青少年試驗的數(shù)據(jù)與成年人試驗的數(shù)據(jù)相當(dāng)。
下表總結(jié)了報告的青少年思者(年齡13-17歲) 比成年惠者發(fā)生頻率高的不良反應(yīng)或僅在青少年惠者的短期臨床試驗中發(fā)生的不良反應(yīng)。與暴露量相當(dāng)?shù)某扇讼啾龋嗌倌耆巳褐信R床上顯著性體重增加(2 7％)發(fā)生得更頻繁。長期暴露(至少24周)的青少年患。者的體重增加程度和出現(xiàn)臨床上顯著性增重的比例均比短期暴露的青少年患者高。
在每個頻率組內(nèi)，不良反應(yīng)都按照嚴重性降低的順序排列。所列頻率術(shù)語的定義如下:十分常見(≥1/10) ,常見(2 1/100至< 1/10)。
代謝和營養(yǎng)障礙
十分常見:體重增加\"，甘油三酯水平升高，食欲增加。常見:膽固醇水平升高神經(jīng)系統(tǒng)疾病
十分常見:鎮(zhèn)靜(包括:嗜睡，昏睡，困倦。胃腸道疾病常見:口千肝膽疾病
十分常見:肝轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT/AST) 。實驗室檢查
十分常見:總膽紅素降低，GGT升高，血漿催乳素水平升高16。
“短期治療(中位持續(xù)時間為22天)后，體重增加7％基線體重(kg)的十分常見(40.6％)，2 15％基線體重的常見(7.1％)，2 25％的常見(2.5％)。長期暴露(至少24周) 后，89.4％的體重增加2 7％，55.3％增加2 15％，29.1％增加2 25％的基線體重。
14觀察到基線時空腹甘油三酯水平正常(< 1.016 mmol/1)后升高(2 1.467 mmol/1)的病例，和空腹甘油三酯從基線的臨界值(2 1.016 mmol/-< 1.467 mmol/)到升高(2 1.467mmol)的改變。
“觀察到從基線空腹總膽固醇水 平正常(< 4.39 mmol)到升高(2 5.17 mmol)的常見?？崭箍偰懝檀紡幕€臨界水平(2 4.39-< 5.17 mmol/l)變到升高(2 5.17 mmol/l)的十分常見。
147.4％的青少年患者報告血漿催乳素水平升高。

【樞貝禁忌】
奧氮平 禁用于已知對該產(chǎn)品的任何成份過敏的患者。奧氮平禁用于已知有窄角性青光眼危險的患者。
樞貝藥物相互作用】
僅在成人中進行了相互作用的研究。影響奧氮平的潛在相互作用
因為奧氮平通過CYP1A2進行代謝，那些能特異性誘導(dǎo)或抑制這種同工酶的物質(zhì)可能影響奧氮平的藥代動力學(xué)。
CYP1A2的誘導(dǎo)作用
奧氮平的代謝可被吸煙和卡馬西平誘導(dǎo)，導(dǎo)致奧氮平Im藥濃度降低。僅觀察到奧氮平清除率有輕到中度增加。對臨床結(jié)局的影響相對有限，但仍推薦進行臨床監(jiān)測，必要時可以考慮增加奧氮平的劑量。
CYP1A2的抑制作用
氟伏沙明是種特異性CYP1A2抑制劑，可以顯著抑制奧氮平的代謝。給予氟伏沙明后奧氮平Cnx在女性非吸煙者中平均增加54％，在男性吸煙者中平均增加77％。AUC分別平均增加52％和108％。因此對于正在使用氟伏沙明或其它CYP1A2抑制劑(例如:環(huán)丙沙星)的患者，應(yīng)考慮降低奧氮平的起始劑量。而對開始使用CYP1A2抑制劑的患者，奧氮平的用量也應(yīng)適當(dāng)減少。
降低的生物利用度
活性碳可降低口服奧氮平生物利用度的50％-60％，因此應(yīng)在奧氮平用藥前或用藥后至少2小時使用。
尚未發(fā)現(xiàn)氟西汀(一種CYP2D6抑制劑)、單次劑量的抗酸劑(鋁、鎂)或西咪替丁對奧氮平的藥代動力學(xué)有顯著影響。
奧氮平對其他藥物的潛在影響
奧氮平可直接和間接拮抗多巴胺受體激動劑。
在體外，奧氮平不會抑制主要的CYP450同工酶(如: 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4)。一項體內(nèi) 研究沒有發(fā)現(xiàn)奧氮平抑制三環(huán)類抗抑郁藥(代表大部分的CYP2D6路徑)、華法林(CYP2C9)、膽茶堿(CYP1A2)或安定(CYP3A4和2C19) ,如該研究所證實，沒有預(yù)期的特殊相互作用。
當(dāng)與鋰鹽或二環(huán)己丙醇聯(lián)合用藥時，奧氮平未顯示出藥物間相互作用。
丙戊酸鹽血漿水平的治療監(jiān)測顯示，當(dāng)采用奧氮平聯(lián)合治療后，丙戊酸鹽的劑量無需進行調(diào)整。
一般中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動
當(dāng)患者飲用酒精或接受能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的藥物時，應(yīng)當(dāng)謹慎。對帕金森和癡呆患者，不推薦奧氮平與抗帕金森藥物的合用。QTc間期
奧氮平與已知能增加QTc間期的藥物合用時，應(yīng)當(dāng)謹慎。
【樞貝藥物過量】
體征和癥狀
奧氮平過量時，以下癥狀十分常見(發(fā)生率210％)，包括心動過速、激越/攻擊性、構(gòu)音障礙、錐體外系癥狀以及覺醒水平的降低(由鎮(zhèn)靜直到昏迷)。
奧氮平過量的其他重要表現(xiàn)還包括譫妄、驚默、昏迷、惡性綜合癥、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊(進量時發(fā)生率小于2％)和心肺驟停。迄今報告的奧氮平最低致死劑量為450mg,但也有報告口服大約2g奧氨平急性用藥過量后仍存話的情況。
用藥過量處理
目前，奧氮平?jīng)]有特異性解毒藥。不建議催吐?？刹捎贸Ｒ?guī)的藥物過量處理方法(如洗風(fēng)服用活性碳)。當(dāng)給予活性碳制劑后，奧氮平的口服生物利用度會降低50-60％同時，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)對重要器官功能進行監(jiān)測和治療，包括處理低血壓，循環(huán)衰竭和維持呼吸功能。禁止使用腎上腺素、多巴胺或其他具有B-激動作用的擬交感制劑，因為β受體激動劑會加重低而壓癥狀。需要監(jiān)測心血管功能以觀察可能出現(xiàn)的心律失常。應(yīng)對患者進行密切連續(xù)地監(jiān)測直至恢復(fù)正常。[臨床試驗]
精神分裂癥
成人
在符合DSMTMLR診 斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥住院病人中進行的兩項短期(為期6周)的對照臨床試驗確定了口服燙氮平治療精神分裂癥的療效。其中:項研究設(shè)計了氟哌啶醇單藥治療組作為陽性對照，但該試驗并未對這兩種藥物在具有臨床意義的整個劑量范圍進行比較。
這些研究采用了一些工具來評價精神病性癥狀,其中《簡明精神病評定量表》( BPRS)是一個由多個條目構(gòu)成的常用精神科評定量表，通常用于評價藥物治療精神分裂癥的療效。: BPRS的精神病性癥狀(言行紊亂、幻覺、多疑、思維怪異)被認為是評價精神分裂癥惠者精神病性陽性癥狀的非 常有用的工具。 第二個經(jīng)典的評價量表，即《臨床總體印象 量表》(CGI),由對精神分裂癥表現(xiàn)非常熟悉的評定者對患者總體臨床印象的評定。此外，還采納了兩項最新開發(fā)的量表:其中包括由30個條目組成的《陽性和陰性癥狀量表》(PANSS),量表包括BPRS的18個條目，以及《陰性癥狀評定量表》(SANS)。 下述臨床試驗重點總結(jié)了以下指標(biāo):PANSS總分和/或BPRS總分;BPRS精神病性癥狀簇;PANSS陰性癥狀分量表或SANS; CGI嚴 重度。試驗結(jié)果如下:
(1)在一項為期6周的安慰劑對照臨床試驗(n=149)中，設(shè)定了兩個固定的奧氮平劑量組，即1mg日和10mg/日(每日一一次)，奧氮平l0mg/日(而不是1mg/日)在PANSS總評分(以及從中算出的BPRS總分)、BPRS精神病癥狀簇、PANSS陰性癥狀評分和CGI嚴重度方面優(yōu)于安慰劑。
(2)一項為期6周的安慰劑對照臨床試驗(n=253) 中設(shè)定了三個固定劑量的奧氮平組(5 2.5mg/日、102.5mg/日和15 2.5mg/日) ，每日給藥一次， 奧氮平兩個最高劑量組(實際平均劑量分別為12mg/日和16mg/日)在BPRS總評分、BPRS精神病性癥狀族和CGI嚴重度方面優(yōu)于安慰劑組;奧氮平最高劑量組SANS評分優(yōu)于安慰劑組。高劑量組與中劑量組比較未發(fā)現(xiàn)明確的優(yōu)勢。
(3)在一項長期臨床試驗中，選擇符合DSM-IV精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)，采用固定劑量的奧氮平開放治療至少8周的成年門診患者(n=326),隨機分配到繼續(xù)服用當(dāng)前劑量的奧氮平治療組(劑量范圍10-20mg/日)或安慰劑組。計劃隨訪12個月，觀察患者復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)定義為BPRS陽性癥狀增加或入院。然而，試驗結(jié)果符合提前終止該試驗的標(biāo)準(zhǔn)，因為安慰劑組與奧氨平組相比，復(fù)發(fā)率過高。對于復(fù)發(fā)時間這個主要指標(biāo)而言，奧氮平優(yōu)于安慰劑。因此，對于服用奧氮平大約8周病情穩(wěn)定且隨訪期長達8個月的患者，在維持療效方面奧氮平比安慰劑更加有效。
對該結(jié)果進行亞組 (種族和性別)分析，未發(fā)現(xiàn)有效性上的任何差異。
青少年
在一項為期6周的雙育、安慰劑對照、隨機試驗中確立了口服奧氮平用于青少年(13-17歲)精神分裂癥患者的急性治療的有效性，試驗受試者為符合DSM-IV-TR診斷標(biāo)準(zhǔn)，且使用Kiddic學(xué)齡兒童情感障礙和精神分裂癥問卷現(xiàn)狀和終生版(K SADS-PL)證實的住院和門診精神分裂癥惠者(n=107)。
此試驗中用于評估精神病性癥狀和體征的主要評定工具為固定版兒童簡明精神病評定量表(BPRS-C)總評分。
在這項靈活劑量試驗中，使用奧氮平2.5-20mg天 (平均模態(tài)劑量為12.5mg天，平均劑量為11.1mg天)治療診斷為精神分裂癥的青少年比安慰劑更有效，支持性證據(jù)為奧氮平治療組患者的BPRS-C總評分下降平均值大于安慰劑組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
盡管無證據(jù)可回答接受奧氮平治療的青少年患者應(yīng)維持治療多久，但可以利用成人數(shù)據(jù)以及成人患者與青少年患者的奧氮平藥代動力學(xué)參數(shù)比較推斷維持治療的有效性。一般建議有應(yīng)答的患者在急性應(yīng)答期后可以維持治療，但在維持治療時需使用最低劑量。應(yīng)定期對患者進行重新評估，以確定是否需要維持治療。
雙相情感障礙
單藥治療兩項短期 (3周，4周)安慰劑對照臨床試驗確定了口服奧氮平對急性躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的治療作用。受試者是符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的雙相I型情感障礙患者。這些受試者包含了伴有或不伴有精神病性特征，以及伴有或不伴有快速循環(huán)病程的患者。
在這些臨床試驗中，用于評價躁狂癥狀的主要工具是Young躁狂量表(Y-MRS). 該表有11個條目，通常用于評價躁狂癥狀(易激惹、破壞/攻擊行為、睡眠、心境高漲、滔滔不絕、活動增加、性欲增加、語言/思維障礙、思維內(nèi)容、外表和自知力)的程度，范圍從0 (無躁狂特征)到60 (最大評分)。這些臨床試驗的主要療效指標(biāo)是Y-MRS總分相對于基線的變化。試驗結(jié)果如下:
(1)在一項為期3周安慰劑對照臨床試驗(n=67) 中，奧氮平劑量范圍為5-20mg/日，每日一次，初始劑量10mg日， 在YMRS總分減分上，奧氮平優(yōu)于安慰劑。在另外一項同時進行且設(shè)計相同的臨床試驗中，奧氮平顯示出類似的療效差異，但是可能由于樣本量和研究單位的變異性，在YMRS總分減分上奧氮平?jīng)]有表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑。
(2)一項為期4周的安慰劑對照臨床試驗(n=115)中，奧氮平劑量范圍為5-20mg/日，每日一次，初始劑量15mg日，在YMRS總分減分上奧氮平優(yōu)于安慰劑。
(3) 在另一項臨床試驗中， 361名病人符合DSM-IV中 雙相情感障礙躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)。且在最初大約為期2周的奧氮平平均5-20mg日開放治療有效。這些病人隨機分組繼續(xù)給子相同劑量的奧氮平(n=225)或安慰劑(n= 136),觀察復(fù)發(fā)情況。
在雙盲治療期間，奧氮平組大約50％患者到59天時終止試驗，而安慰劑組到23天時有50％患者中止試驗。在開放試驗期間，把Y-MRS總分降低到s 12和HAM-D21評分降低到<8定義為有效。雙盲試驗期間，把Y-MRS總分或HAM-D21總分升高到215,或者因躁狂或抑郁發(fā)作住院，定義為復(fù)發(fā)。隨機試驗期間，繼續(xù)接受奧氮平治療的患者復(fù)發(fā)時間顯著延長。
聯(lián)合鋰劑或丙戊酸鈉一兩項對照臨床 試驗確定了口服奧氮平與鋰劑或丙戊酸鹽聯(lián)合用藥對急性躁狂性發(fā)作患者的治療作用，這些思者符合雙相1型情感障礙躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)?；颊甙橛谢虿话橛芯癫⌒园Y狀，且伴有或不伴有快速循環(huán)病程。試驗結(jié)果如下:
(1)在一項為期6周的安慰劑對照聯(lián)合試驗中，175名經(jīng)鋰劑或丙戊酸鹽治療不能充分控制躁狂性或混合性癥狀(Y-MRS2 16)的門診患者，隨機加用奧氮平或安慰劑，與原先使用的藥物進行聯(lián)合治療。在Y-MRS總分減分上，奧氮平(劑量范圍5-20mg/日，每日一次初始劑量10mg/日)聯(lián)合鋰劑或丙戊酸鹽治療(治療范圍分別是0.6mEq/L-1.2mEqL或50μg/mL- 125μg/mL) 優(yōu)于鋰劑或丙戊酸鹽單獨治療。
(②)在第二項為期6周的安慰劑對照聯(lián)合試驗中，169 名經(jīng)理劑或丙戊酸鹽治療不能充分控制躁狂性或混合性癥狀(Y-MRS> 16)的門診患者。隨機加用奧氮平或安慰劑，與原先使用的藥物進行聯(lián)合治療。在Y-MRS總分減分上，奧氮平(劑量范圍5-20mg日,每日一次初始劑量10mg/日)聯(lián)合鋰劑或丙戊酸鹽治療(治療范圍分別是0.6mEq/L-1.2mEq/L或50μg/mL : - 125ug/mL)優(yōu)于鋰劑或丙戊酸鹽單獨治療。
青少年
急性單藥治療一在一 項為期3 周的雙盲、安慰劑對照、隨機試驗中確立了口服奧氮平用于治療青少年(13-17歲) 急性狂躁發(fā)作或混合型發(fā)作的有效性，試驗受試者為根據(jù)DSM-IV-TR,符合與雙相I型情感障礙(有或無精神病特征)相關(guān)的狂躁型或混合型發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)(n=161)。采用K-SADS-PL確認了診斷。
此試驗中用于評估狂躁癥狀的主要評定工具為青少年結(jié)構(gòu)性楊氏狂躁評定量表(Y-MRS)總評分。
在這項靈活劑量試驗中，奧氮平2.5-20mg/天 (平均模態(tài)劑量為10.7mg/天，平均劑量為8.9mg天)用于治療患有與雙相I型情感障礙相關(guān)的狂躁型或混合型發(fā)作的青少年時比安慰劑更有效，支持性證據(jù)為奧氮平治療組患者的Y-MRS總評分下降平均值大于安慰劑組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
盡管無證據(jù)可回答接受奧氮平治療的青少年患者應(yīng)維持治療多久，但可以利用成人數(shù)據(jù)以及成人患者與青少年患者的奧氮平藥代動力學(xué)參數(shù)比較推斷維持治療的有效性。般建議有應(yīng)答的患者在急性應(yīng)答期后可以維持治療，但在維持治療時需使用最低劑量。應(yīng)定期對患者進行重新評估，以確定是否需要維持治療。
【樞貝藥理毒理】
藥理作用
奧氮平與其它治療精神分裂癥的藥物樣， 作用機制尚不清楚。 奧氮平治療精神分裂癥的作用可能是通過對多巴胺和5-羥色胺2 (5-HT2)的措抗作用，奧氮平治療與1型雙相情感障礙有關(guān)的急性躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的機理尚不清楚。
奧氮平與以下受體有高親和力: 5羥色胺2A/2C (5HT2A/2C), 5羥色胺6 (SHT6)(Ki分別為4, 11, 5nM)，多巴胺D1-4 (Ki為11-31nM)，組胺H1 (Ki為7nM)，腎上腺素al受體(Ki為19nM)。奧氮平與5羥色胺3 (5HT3) (Ki為57nM) 、毒輩減M1- s(Ki分別為73、96、132、 32、48nM)有中等親和力。奧氮平與GABAA、BZD、 腎上腺素受體有弱親和力(Ki>10uM)。 除了對多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奧氮平對其他類似受體的親和力可以解釋其某些其他的治療作用和副作用。奧氮平的抗膽堿能的作用可能是由其拮抗毒草堿M1-5受體的作用引起的。奧氮平的嗜睡作用可能是由其抗組胺H1受體的作用引起的。奧氮平的直立性低血壓的作用可能是其抗腎上腺素能a1受體的作用引起的。
毒理研究
一般毒理: 單次給藥毒性試驗中，嚙齒動物經(jīng)口給藥的中毒癥狀表現(xiàn)為強效精神抑制劑的作用特征:活動減少、香迷、震顫、陣攣性抽搐、流涎以及體重增長降低，致死劑量中位數(shù)約為210mgkg (小鼠)和175mg/kg (大鼠)。大單次給藥的耐受劑量可達100mgkg,臨床癥狀包括鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)、震顫、心率增加、呼吸費力、瞳孔縮小以及食欲減低。猴單次給藥劑量達100mg/kg時，可出現(xiàn)虛脫，更高劑量會導(dǎo)致猴出現(xiàn)半昏迷狀態(tài)。
重復(fù)給藥毒性試驗中，主要的液學(xué)改變包括個別犬在給藥劑量為10mg/kg (以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的17倍)時，出現(xiàn)可逆性外周血細胞減少，小鼠淋巴細胞、中性白細胞和大鼠淋巴細胞劑量相關(guān)性減少。犬給藥劑量為10mg/kg,在給藥1-10月后，出現(xiàn)可逆性白細胞減少和/或可逆性溶血性貧血。小鼠連續(xù)給藥3個月，劑量為10mgkg (以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的2倍)，淋巴細胞和中性白細胞數(shù)量呈劑量相關(guān)性的減少。大鼠連續(xù)給藥3個月，劑量為22.5mg/kg (以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的11倍)，或16mgkg (以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的8倍)給藥6或12個月，出現(xiàn)淋巴細胞的減少和體重增長的減少。在所進行的動物試驗中，未發(fā)現(xiàn)骨髓細胞毒性。骨髓出現(xiàn)幼稚細胞或細胞過多，提示循環(huán)中血細胞的減少可能是外周因素的原因(非髓性的)。
遺傳毒性:奧氮平Ames試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、小鼠微核試驗或體內(nèi)中國倉鼠骨髓姐妹染色單體交換試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:在大鼠生育力和生殖行為試驗中，在給子22 4mgkg天(以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的11倍)的劑量時，雄性動物交配能力(不是生育力)受損:在3mgkg/天(以體表面積計，相當(dāng)于人最大推存日劑量的1.5倍)的劑量下雌性動物生有力降低。雄性動物交配能力在停止給藥后可恢復(fù)。在劑量為5mgkg天(以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的2.5倍)時，雌性大鼠交配前周期延長，交配指數(shù)減少。在給f1.Imgkg天《以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的.6倍)劑量時，大限間情期延長和動情期延遲，提示奧氮平可能使排卵延遲。
在致疇敏感期毒性試驗中，大限劑最達18mgkw天，免劑最達3omgkg天(以體表面積計分別相當(dāng)于人最大推薦日劑量的和30倍)時未觀察到致響作用。在大廈放酸敏感坍試驗中，劑量為18mghe天時觀察到前仟早期吸收和死亡數(shù)增加:劑量1omgky
天(以體表面積計相當(dāng)于人最大排薦日刑最的5倍)時，妊編期延長在兔效疇被慮期試驗中，母體游性劑量j3mpg天時發(fā)生胎仔毒性(如吸收始增加和胎仔體降期奧氮平可通過胎盤轉(zhuǎn)運進入胎仔體內(nèi)。
致痛性在小鼠和大鼠中進行了經(jīng)口給藥致痛試驗。在兩個小鼠78周的試驗中，奧氮平劑量分別為3、10、 3020mgky天(以體表面積計，相當(dāng)于人最大推樣日劑量的0.-5倍)和0.25、2、8mgkg天(以體表面積計，相當(dāng)于 人最大推樣日劑量的06-2倍)。大鼠試驗為2年，雄性大鼠劑量為0.25、1、2.5、4mg/kg/天 (以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的0.132倍)，雌性大鼠劑量為0.25、1、 4、8mg/kg天(以體表面積計，相當(dāng)于人最大推薦日劑量的0.13-4倍) .在小鼠的項試驗中，雄鼠在給了8mgkg天的劑量下，肝臟血管瘤和血管肉瘤的發(fā)生率明顯增加。在另項試驗中，雌鼠在10. 3020mgkg天劑量時未見肝臟血管瘤和血管肉瘤的發(fā)生率增加，但在30/20mg/kg/天組， 雌性動物早期死亡發(fā)生率高。雌性小鼠在2mgkg天，雌性大鼠2 4mg/kg天時，乳腺瘤和腺瘤發(fā)生率明顯增加。研究提示，精神抑制類藥可升高嚙齒類動物催乳素水平。在奧氮平致癌試驗中，未測定血清催乳素的水平，但在亞慢性毒性試驗中，采用了與致癌試驗相同的劑量，奧氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。嚙齒類動物長期給予精神抑制類藥后乳腺癌發(fā)生率增加，認為可能與催乳素的調(diào)節(jié)有關(guān)。嚙齒類動物催乳素引起內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與人類的相關(guān)性尚不清楚。
樞貝藥代動力學(xué)】
奧氮平口崩片和奧氮平普通片生物等效，具有相似的吸收速率和程度。奧氮平口崩片可作為奧氮平普通片的替代。
吸收
奧氮平口 服給藥后吸收良好，在5-8小時內(nèi)達到血漿藥物濃度峰值。藥物吸收不受食物影響?？诜c靜脈給藥相比的絕對生物利用度尚未確定。分布
在大約7ng/mL到1000ng/mL的濃度范圍內(nèi)，奧氮平血漿蛋白結(jié)合率大約是93％。奧氮平主要與白蛋白和a1酸性糖蛋白結(jié)合。生物轉(zhuǎn)化
奧氮平在肝臟主要通過葡萄糖醛酸結(jié)合和氧化通路代謝。循環(huán)系統(tǒng)中的主要循環(huán)代謝物為10N葡萄糖醛酸結(jié)合物，不能透過血腦屏障。細胞色素P450CYP1A2和P450CYP2D6促使N.去甲基和2-羥甲基代謝物的形成。動物實驗顯示這兩個代謝物的體內(nèi)藥理活性均顯著低于奧氮平。主要藥理活性來源于母藥奧氮平。
消除
健康志愿者口服給藥年齡和性別均為奧氮平的平均終末消除半衰期的影響因素。健康老年人(65歲及以上)受試者與健康年輕受試者相比，藥物平均消除半衰期延長(分別為518hr和33.8hr)，藥物消除減緩(清除率分別為17.5Lhr和18.Lhr)。所觀察到的老年人的藥代動力學(xué)變異處于年輕人群的變異范圍之內(nèi)。44名65歲以上的老年精神分裂癥息者給予520mg/日奧氮平，未發(fā)現(xiàn)任何特殊的不良事件。
女性受試者的藥物平均消除半衰期較男性受試者長(分別為36.7hr和32.3hr), 藥物清除減緩(請除率分別為18.9L/hr和27.3Lhr)。但安全性結(jié)果顯示，奧氮平(5-20mg)在女性患者(n=467) 中的安全性與男性患者(n-869) 相當(dāng)。
腎損傷
藥物在腎功能衰竭的患者(肌酐清除率< 10m/min)和健康受試者中的平均消除半衰明分別為37.7hr和32 4hr,藥物清除率分別為21.1L/r和25.0LAr均無顯著差異。項物科平衡研究顯示，約57％放射性標(biāo)記的奧氮平在尿中出現(xiàn)，主要為代謝產(chǎn)物。
吸煙者
伴有輕度肝功能損害的吸煙患者和普通的吸煙患者相比，平均藥物消除半衰期延長(39.3hr) ,清除率降低(18.0Lhr)。 非吸煙患者情況類似(消除半￥衰期和清除率分別為48.8hr和14.1Lhr)。
非吸煙患者與吸煙患者(男性和女性)相比，平均消除半衰期延長(38 6hr比30.4hr)，清除率降低(18.6Lhr比27.7Lhr)。
相比于年輕人、男性受試者和吸煙者，奧氮平在老年人、女性受試者和非吸煙者的血漿清除率降低。但是，年齡、性別或吸煙與否對奧氮平的清除率和半衰期的影響與個體間的總體變異幅度相比較小。
在高加索、日本和中國受試者的研究中，三個群體之間奧氮平藥物代謝動力學(xué)無差異。細胞色素P450亞型CYP2D6情況不影響奧氮平代謝。
兒科患者
青少年(13-17歲):奧氮平的藥代動力學(xué)特性在青少年與成人中相似。臨床研究結(jié)果顯示，青少年的奧氮平平均暴露量比成年人高約27％。青少年和成人的人口統(tǒng)計學(xué)差異包括平均體重較低和青少年吸煙者較少。這類因素可能與在青少年中觀察到的平均暴露量較高有關(guān)。

奧氮平口崩片(樞貝)說明書