不良反應(yīng)
研究者認(rèn)為，在卡培他濱針對不同適應(yīng)癥進(jìn)行單藥治療（結(jié)腸癌輔助治療，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療）和進(jìn)行聯(lián)合化療方案時都有可能發(fā)生不良反應(yīng)。根據(jù) 7 項臨床試驗集中分析所得出的最高發(fā)生率，將各種不良反應(yīng)歸入以下表格中的相應(yīng)分類中。各頻率分類中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度由重到輕排列。頻率分為非常常見（≥1/10）、常見（≥5/100- <1/10）和不常見（≥1/1000 - <1/100）。
希羅達(dá)單藥治療－關(guān)于希羅達(dá)單藥治療安全性的資料來自對結(jié)腸癌輔助治療和乳腺轉(zhuǎn)移癌或結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌治療患者的報告。安全性信息包括1 項結(jié)腸癌輔助治療III 期試驗（995 例患者接受希羅達(dá)治療，974 例患者接受5-FU/LV 靜脈輸注治療）、4 項女性乳腺癌II 期試驗（N=319）及3 項（1 項II 期試驗，2 項III 期試驗）男女結(jié)腸癌試驗（N=630）的資料。希羅達(dá)單藥治療的安全性在結(jié)腸癌輔助治療患者中與乳腺轉(zhuǎn)移癌或結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌治療患者相似。不良反應(yīng)的強度分級依據(jù)NCIC CTC 分級系統(tǒng)的毒理學(xué)分級。
7 項已完成的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，不到2%的患者出現(xiàn)“皮膚裂”，可能與接受卡培他濱治療有關(guān)（N=949）。
以下為氟嘧啶治療的已知毒性，據(jù)報告在7 項已完成的臨床試驗（N=949）中發(fā)生率不到5%，可能與卡培他濱使用有關(guān)。
—胃腸道病癥：口干、胃脹，黏膜炎癥/潰瘍，如食管炎、胃炎、十二指腸炎、結(jié)腸炎及胃腸出血；
—心臟疾患：下肢水腫、心源性胸痛（如心絞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心動過速、心律不齊（如心房纖顫，室性早搏）；
—神經(jīng)系統(tǒng)病癥：味覺紊亂、失眠癥、意識錯亂、腦病、小腦功能障礙（如共濟(jì)失調(diào)、發(fā)音困難、平衡功能失調(diào)、異常共濟(jì)失調(diào)）；
—感染和侵染疾?。汗撬枰种?、免疫系統(tǒng)損害和/或粘膜屏障受損的相關(guān)疾病，如局部和致命全身感染（包括細(xì)菌、病毒、真菌性）以及敗血癥；
—血液和淋巴系統(tǒng)疾?。贺氀?、骨髓抑制、各類血細(xì)胞減少癥；
—皮膚和皮下組織疾病：搔癢癥、局部表皮剝脫、皮膚色素沉著、非真菌性甲病、光敏反應(yīng)、放射治療回憶綜合征；
—全身病癥和給藥部位：虛弱、肢痛、嗜眠、胸痛（非心臟病患者）；
—眼：眼澀癥；
—呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、咳嗽；
—肌肉骨骼：背痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛；
—精神障礙：抑郁；
—臨床試驗階段和上市后研究中有報道肝功能衰竭和膽汁郁積性肝炎。尚不能給出這兩種疾病與卡培他濱使用之間的因果關(guān)系。
卡培他濱聯(lián)合治療
表 8 列出了希羅達(dá)聯(lián)合多種化療方案治療各種適應(yīng)癥時發(fā)生的，且或發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)，但其中排除了希羅達(dá)單藥治療時觀察到的藥物不良反應(yīng)。各適應(yīng)癥和聯(lián)合方案組的安全性資料相似。希羅達(dá)聯(lián)合其它化療治療時，這些不良事件的發(fā)生率≥5%。根據(jù)各臨床試驗中最高的發(fā)生率，將不良事件歸入下表的各類事件中。一些不良反應(yīng)在化療時常見（如多西他賽或奧沙利鉑治療時發(fā)生的周圍感覺神經(jīng)病，貝伐人源化單抗治療時發(fā)生的高血壓）；但不能排除希羅達(dá)治療加重了這些不良反應(yīng)的可能。
希羅達(dá)聯(lián)合化療時，報告超敏反應(yīng)(2%)和心肌缺血/心肌梗塞事件(3%)常見，但其發(fā)生率不到5%。
希羅達(dá)聯(lián)合其它化療時報告的罕見或不常見的不良反應(yīng)與希羅達(dá)單藥或所聯(lián)合化療藥物單藥時報告的不良反應(yīng)一致（見聯(lián)合治療藥物的處方信息）。
實驗室異常
下表列出了卡培他濱輔助治療995名結(jié)腸癌患者和949 名轉(zhuǎn)移性乳腺癌和結(jié)直腸癌患者中觀察到的實驗室異常（不論是否與治療有關(guān)）。
下表顯示了302 例卡培他濱聯(lián)用順鉑治療的胃癌患者發(fā)生的實驗室異常，無論這些異常是否與治療相關(guān)。
上市后報告
上市后發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)：
— 非常罕見：淚管狹窄 NOS。
— 非常罕見：臨床試驗和上市后報告中有肝功能衰竭、膽汁淤積型肝炎的報道。
禁忌
已知對卡培他濱或其任何成份過敏者禁用。
既往對氟尿嘧啶有嚴(yán)重、非預(yù)期的反應(yīng)或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。
同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。
卡培他濱不應(yīng)與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見【藥物相互作用】）。
卡培他濱禁用于嚴(yán)重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30 mL/分）。
聯(lián)合化療時，如存在任一聯(lián)合藥物相關(guān)的禁忌癥，則應(yīng)避免使用該藥物。
對順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療。
注意事項
腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴(yán)重。對于出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者應(yīng)給予密切監(jiān)護(hù)，若患者開始出現(xiàn)脫水，應(yīng)立即補充液體和電解質(zhì)。在合理用藥范圍，應(yīng)及早開始使用標(biāo)準(zhǔn)止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見【用法用量】）。
脫水：開始接受卡培他濱治療時應(yīng)防止和糾正脫水。病人出現(xiàn)厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉易迅速轉(zhuǎn)為脫水。當(dāng)出現(xiàn)2 級(或以上)脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對不良事件的發(fā)生，調(diào)整給藥劑量是必要的。
已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心衰和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史患者中這些不良事件可能更常見。
既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相關(guān)的罕見、難以預(yù)料的嚴(yán)重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細(xì)胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無法排除DPD 水平降低與5-氟尿嘧啶潛在致死毒性效應(yīng)增強之間存在關(guān)聯(lián)的可能。
卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。癌癥轉(zhuǎn)移患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征中位出現(xiàn)時間為79 天（范圍從11 到360 天），嚴(yán)重程度為1 到3 級。
1 級定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正?；顒拥牟贿m。2 級手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3 級手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和/或使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒拥膰?yán)重不適。
出現(xiàn)2 或3 級手足綜合征時應(yīng)中斷使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀?yán)重程度降至1 級。出現(xiàn)3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應(yīng)減低劑量（見【用法用量】）?？ㄅ嗨麨I與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素B6（吡哆醇）改善癥狀或二級預(yù)防，原因是有公開報道維生素B6 可能降低順鉑的療效。
卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關(guān)的膽紅素升高]3.0 X ULN 或肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）升高]2.5 X ULN，應(yīng)立即中斷使用卡培他濱。當(dāng)膽紅素降低至≤3.0 X ULN 或者肝轉(zhuǎn)氨酶≤2.5 XULN，可恢復(fù)使用卡培他濱。
一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時，S--華法林的平均AUC 顯著增加（+57%）。研究結(jié)果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細(xì)胞色素P450-2C9 同工酶系統(tǒng)的抑制作用。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)密切監(jiān)測其抗凝反應(yīng)（INR 或PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量（見【藥物相互作用】）。
應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測卡培他濱治療的毒性。大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見【用法用量】）。
腎功能損害
卡培他濱應(yīng)用于腎功能損害患者時須謹(jǐn)慎。同5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50 mL/min[Cockroft 和Gault]）治療相關(guān)3 或4 級不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50 mL/min[Cockroft 和Gault]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75%。這一劑量調(diào)整建議既適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。如患者出現(xiàn)2－4 級不良事件，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并立即暫停給藥，隨后的劑量調(diào)整可參考相應(yīng)的劑量調(diào)整表格。
肝功能損害
卡培他濱用于肝功能損害患者時應(yīng)密切監(jiān)測。非肝轉(zhuǎn)移引起的肝損傷或嚴(yán)重肝損傷對卡培他濱體內(nèi)分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學(xué)和特殊用藥指南）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
未進(jìn)行卡培他濱用于妊娠婦女的研究?；诳ㄅ嗨麨I的藥理毒理性質(zhì)，可推斷出卡培他濱用于妊娠婦女可能引起胎兒損傷。在動物生殖毒性研究中，卡培他濱引起胚胎死亡和畸形。這些發(fā)現(xiàn)均在氟嘧啶衍生物的預(yù)期效應(yīng)范圍內(nèi)?？ㄅ嗨麨I可能是一種人類致畸劑。妊娠期間禁止使用卡培他濱。如果妊娠期間使用卡培他濱，或患者在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者該藥對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)勸告育齡婦女在接受卡培他濱治療期間避免懷孕。
哺乳期婦女
藥物是否經(jīng)人乳汁分泌尚不確定。哺乳小鼠給予單劑卡培他濱口服后可見乳汁中含大量卡培他濱代謝產(chǎn)物。由于卡培他濱可能致飲母乳幼兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議哺乳期婦女接受卡培他濱治療時停止授乳。
兒童用藥
卡培他濱對18 歲以下患者的安全性和療效尚未證實。
老年用藥
卡培他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，60-79 歲癌患者群胃腸道毒性的發(fā)生率與總體人群近似?？赡娴? 或4 級胃腸道不良反應(yīng)在80 歲以上的患者中發(fā)生率較高，如腹瀉、惡心、嘔吐（見特殊用藥指南）。當(dāng)希羅達(dá)與其它藥物聯(lián)用時，老年患者（≥65 歲）與年輕患者相比出現(xiàn)更多的3級，4 級及導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合多西紫杉醇用于60 歲以上患者的安全性分析顯示，治療相關(guān)3 和4 級不良事件的發(fā)生率、治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件以及因不良事件提前退出治療的發(fā)生率高于60 歲以下患者組。
藥物相互作用
香豆素類抗凝劑：在使用卡培他濱并伴隨華法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物類抗凝劑治療的患者中，已有凝血指標(biāo)改變和/或出血的報道。這些情況發(fā)生于卡培他濱治療后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)，一些患者出現(xiàn)在卡培他濱停用1 月內(nèi)。在一項藥物相互作用的研究中，單次服用20mg 華法林后給予卡培他濱治療，S-華法林的平均AUC 增加57%，INR 增加91%。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測其抗凝參數(shù)（INR 或PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量。
細(xì)胞色素P-450 2C9 底物：除了華法林外，卡培他濱與其他已知經(jīng)細(xì)胞色素P-450 2C9 代謝藥物間的相互作用尚未進(jìn)行正式研究?？ㄅ嗨麨I應(yīng)慎與此類藥物同用。
苯妥英：據(jù)報道，卡培他濱和苯妥英同時服用會增加苯妥英的血漿濃度?；颊叱霈F(xiàn)與苯妥英鈉水平升高相關(guān)的不良反應(yīng)。尚未進(jìn)行卡培他濱與苯妥英藥物相互作用的正式研究，但推測相互作用的機制可能為卡培他濱抑制CYP2C9 同工酶（見香豆素類抗凝劑）。對使用卡培他濱同時服用苯妥英的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血漿濃度。
藥物-食物相互作用：在所有的臨床試驗中都指導(dǎo)患者在餐后30 分鐘內(nèi)服用卡培他濱?，F(xiàn)有的安全性和療效資料都是基于與食物一同服用，因此建議卡培他濱與食物一同服用。
制酸劑：在癌癥患者中研究了一種含氫氧化鋁和氫氧化鎂的制酸劑（Maalox）對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響?？ㄅ嗨麨I及其一種代謝產(chǎn)物（5'-DFCR）的血漿濃度輕微增加；對三種主要代謝產(chǎn)物（5'-DFUR、5-FU 和FBAL）沒有影響。
甲酰四氫葉酸（亞葉酸）：在癌癥患者中研究了甲酰四氫葉酸對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響，結(jié)果顯示其對卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)無影響。但甲酰四氫葉酸對卡培他濱的藥效學(xué)有影響，且可能增加卡培他濱的毒性。
索夫立定及其同型物：文獻(xiàn)顯示，由于索夫立定對二氫嘧啶脫氫酶的抑制作用，索夫立定與5-氟尿嘧啶藥物間存在顯著的臨床相互作用。這種相互作用導(dǎo)致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他濱不應(yīng)與索夫立定及其同型物（如溴夫定）同時給藥（見【禁忌】）。在結(jié)束索立夫定及其類似物治療（如溴夫定）到開始卡培他濱治療之間必須有至少4 周的等待期。
奧沙利鉑：奧沙利鉑與卡倍他濱聯(lián)合用藥時（伴有或不伴有貝伐單抗），卡倍他濱或其代謝物，游離鉑或總鉑的暴露量無臨床上顯著差異。
貝伐單抗：貝伐單抗對卡倍他濱或其代謝物的藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著臨床意義的影響。
藥物過量
急性藥物過量的表現(xiàn)為：惡心，嘔吐，腹瀉，粘膜炎，胃腸刺激，出血和骨髓抑制。
藥物過量的醫(yī)療處理應(yīng)包括：常規(guī)治療、支持治療（旨在糾正臨床表現(xiàn)）及預(yù)防并發(fā)癥。
臨床試驗
在晚期和/或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者中通過一個開放隨機臨床研究探索卡培他濱連續(xù)治療（1331mg/m2/天，每日2 次口服，n=39），卡培他濱間斷治療（2510mg/m2，每日次口服，n=34）以及卡培他濱聯(lián)合口服甲酰四氫葉酸（LV）（卡培他濱1657 mg/m2，每日2 次口服，n=35；甲酰四氫葉酸60mg/天）的療效和安全性，并以之確定卡培他濱的建議劑量?？ㄅ嗨麨I加甲酰四氫葉酸對提高緩解率并無明顯優(yōu)勢，而不良反應(yīng)卻有所增加。基于總體安全性和療效，選擇卡培他濱1250 mg/m2，每日2 次口服，治療2 周后停藥1 周的方案用于進(jìn)一步臨床研究。
結(jié)腸癌輔助化療
在Dukes‘C 期的結(jié)腸癌患者中進(jìn)行了一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗，研究提供了卡培他濱輔助治療結(jié)腸癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。該研究旨在比較卡培他濱與5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5－FU/LV）靜脈滴注的無病生存率（DFS）。該研究中，1987 例患者隨機接受卡培他濱或5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療。希羅達(dá)用藥劑量為1250 mg/m2，每日2 次，治療2 周后停藥1周，即3 周為一個療程，共計8 個療程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸用藥劑量分別為425 mg/m2和 20 mg/m2，在第1 天至第5 天靜脈滴注，以4 周為一個療程，共計6 個療程（24周）。入組患者需滿足以下條件：年齡18 至75 歲，組織學(xué)證實Dukes C 期結(jié)腸癌，有至少一個淋巴結(jié)陽性，且接受過原發(fā)性腫瘤根治術(shù)（在隨機分組前8 周內(nèi)），無肉眼或顯微鏡下觀察到殘余腫瘤的證據(jù)。此外，患者之前應(yīng)未接受過細(xì)胞毒性化療或免疫治療（類固醇激素治療除外），且在隨機分組時，ECOG 體能評分為0 或21(KPS≥70%)，嗜中性粒細(xì)胞絕對數(shù)（ANC）≥1.5x109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5 倍 ULN（正常上限），總膽紅素≤1.5 倍ULN（正常上限），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST/ALT)≤2.5 倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范圍內(nèi)。
表11 中給出了卡培他濱組和5－FU/LV 組患者的人口統(tǒng)計學(xué)基線數(shù)據(jù)。兩組之間的基線特征均衡良好。
所有腎功能正?；蜉p度受損的患者，按照完整的起始劑量1250 mg/m2 每日兩次口服接受治療。腎功能中度受損（肌酐清除率為30 至50 mL/min）患者的起始劑量有所降低（參見【用法用量】部分內(nèi)容）。隨后，所有患者的用藥劑量根據(jù)毒性情況按需調(diào)整?？ㄅ嗨麨I的劑量調(diào)整包括降低劑量、療程延遲以及暫停治療（見表12）。
中位隨訪時間為53 個月。在無病生存率（DFS）方面，卡培他濱對比5-FU/LV 的風(fēng)險比為0.87（95%置信區(qū)間為0.76-1.00)。由于風(fēng)險比的雙側(cè)可信區(qū)間上限值低于1.20，故認(rèn)為卡培他濱的療效同5-FU/LV 相比具有非劣效性。非劣效性界值為1.20，相當(dāng)于保留了75%的5-FU/LV 治療收益。
中位隨訪時間53 個月進(jìn)行分析時，存活率數(shù)據(jù)并不完善。兩組總生存期無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（風(fēng)險比0.88，95%C.I. 0.74-1.05，p=0.169）。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
從兩項包括了1207 例患者的開放隨機多中心臨床研究得到的資料，支持卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療。這兩項臨床研究設(shè)計完全相同，在不同國家的120 個中心進(jìn)行。研究1 在美國、加拿大、墨西哥和巴西進(jìn)行；研究2 在歐洲、以色列、澳大利亞、新西蘭和臺灣進(jìn)行。兩個試驗總共603 例患者隨機分入卡培他濱治療組（1250 mg/m2，每日2次，治療2 周后停藥1 周，即3 周為一個療程）；604 例患者隨機分入5-FU 和甲酰四氫葉酸（甲酰四氫葉酸20 mg/m2 靜脈注射后5—氟尿嘧啶425mg/m2 靜脈快速注射，第1 天至第5天用藥，每28 天一個療程）治療組。
兩個試驗都對總體生存期、疾病進(jìn)展時間及緩解率（完全及部分緩解）進(jìn)行了評估。緩解根據(jù)WHO 的標(biāo)準(zhǔn)定義，并提交給一個獨立的審查委員會（IRC）。贊助方在未揭盲的情況下根據(jù)即定規(guī)則對研究者與IRC 之間評估的差異進(jìn)行調(diào)和。存活時間的評估按非劣效性分析。
卡培他濱組和5-FU/LV 組患者的基線人口統(tǒng)計學(xué)特征見表14。
兩項III 期臨床試驗的療效終點見表15 及表16。
在研究1 和研究2 中，卡培他濱的客觀緩解率優(yōu)于5-FU/LV。通過檢驗兩個治療組之間潛在的差異，評估兩試驗中卡培他濱與5-FU 的相似性。為了確?？ㄅ嗨麨I具有臨床意義上的生存效果，進(jìn)行了統(tǒng)計分析以確定卡培他濱保留的5-FU/LV 的生存效果百分?jǐn)?shù)。對5-FU/LV 生存效果的估計，來自于一篇薈萃分析，該分析總結(jié)了10 篇文獻(xiàn)發(fā)表的5-FU 對比5-FU/LV 的隨機研究（其中5-FU/LV 與研究1 和2 中的對照組相似）。
比較兩種治療方案所采用的方法是檢查最差病例（95%可信區(qū)間的上限）在5-FU/LV 和卡培他濱間的差別，如果5-FU/LV 的生存效果損失超過50%則排除。結(jié)果證明在研究2，5-FU/LV 維持的生存效果至少是61%，在研究1 至少是10%。合并分析的結(jié)果進(jìn)一步明確了5-FU/LV 至少可以維持50%的效果。應(yīng)當(dāng)注意，效果維持的值是基于5-FU/LV 對卡培他濱差別的上限。這些結(jié)果不能排除卡培他濱與5-FU/LV 真正等價的可能性（見表15 和表16以及圖1）。
乳腺癌
在臨床試驗中已經(jīng)對卡培他濱單藥以及與多西紫杉醇合用治療乳腺癌進(jìn)行了評估。
乳腺癌聯(lián)合化療：
根據(jù)I 期研究的結(jié)果確立了卡培他濱在III 期臨床試驗中與多西紫杉醇合用時所使用的劑量。I 期試驗中，在3 周的療程中使用一定劑量范圍的多西紫杉醇與間斷使用卡培他濱（治療14 天后停藥7 天）的療法聯(lián)合。聯(lián)合劑量方案的選擇基于3 周的療程中使用多西紫杉醇75 mg/m2聯(lián)合卡培他濱（1250 mg/m2，每日2 次，治療2 周后停藥1 周）的耐受情況。3 周的療程中使用100 mg/m2劑量的多西紫杉醇在III 期研究中作為對照組。
在歐洲、北美、南美、亞洲和澳大利亞的75 個中心進(jìn)行的一個開放的多中心隨機試驗對卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇的療效進(jìn)行了評估。共511 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組，基本特點為對蒽環(huán)類藥物耐藥或者在含蒽環(huán)類藥物方案化療中或化療后復(fù)發(fā)，或在含有蒽環(huán)類藥物方案輔助化療中或化療完成后二年內(nèi)復(fù)發(fā)。255 例患者隨機分入聯(lián)合治療組，以3 周為一個療程接受卡培他濱1250 mg/m2，每日2 次，治療2 周后停藥1 周，以及多西他賽75 mg/m2靜脈滴注1 小時。在單藥治療組，256 例患者以3 周為一個療程接受多西紫杉醇100 mg/m2靜脈滴注1 小時。患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征見表17。
如表18 以及圖2 和圖3 所示，卡培他濱聯(lián)合多西他賽化療較多西他賽單藥化療顯著改善疾病進(jìn)展時間、總生存期和客觀緩解率，并有統(tǒng)計學(xué)意義。
乳腺癌單藥化療：
在美國和加拿大的24 個中心進(jìn)行的一個開放單組試驗對卡培他濱單藥化療的抗腫瘤活性進(jìn)行了評估。共有162 例IV 期乳腺癌患者參加試驗。主要終點是腫瘤緩解率，緩解定義為可測量的腫瘤二維垂直方向直徑之積的總和減少≥50%至少1 個月。給藥方案為卡培他濱1255mg/m2，每日2 次，治療2 周后停藥1 周，以3 周為一個療程。所有患者（n=162）和那些腫瘤可測量者（n=135）的基線人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征見表19。耐藥定義為治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)。
對紫杉醇和一種蒽環(huán)類藥物均耐藥患者腫瘤的緩解率見表20。
對于43 位雙重耐藥的亞組患者，中位疾病進(jìn)展時間是102 天，中位生存期是255 天。135位具有可測量病灶的患者人群緩解率為18.5%（1 例完全緩解，24 例部分緩解），這135 例患者化療較少耐藥（見表20），中位疾病進(jìn)展時間是90 天，中位生存期是306 天。
胃癌：
一項針對晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的國際多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，探討了卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性。全球共有42 個研究中心參與，分別來自中國（包括香港）、巴西、韓國、墨西哥、俄羅斯、阿根廷、秘魯、馬來西亞、哥倫比亞、危地馬拉、巴拿馬和烏拉圭。入組患者按地區(qū)隨機分層分為如下四個地區(qū)：中國、韓國、俄羅斯和中美/南美地區(qū)（C/S）。各個區(qū)域分配到研究組和對照組的患者例數(shù)比較均衡 (見下表) 。
本試驗共入組316 例患者，160 位患者隨機接受卡培他濱（1000 mg/m2 每天2 次，連續(xù)治療2 周后，停藥1 周）和順鉑（80 mg/m22 小時輸完，每3 周一次）治療。156 位患者隨機接受5-FU（每天800 mg/m2，第1 天至第5 天連續(xù)輸注，每3 周1 次）和順鉑（80mg/m2在第1 天2 小時輸完，每3 周1 次）治療。研究組和對照組的患者基線特征均衡良好 (表21) 。
本試驗的療效分析結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的療效不亞于5-FU/順鉑，并且具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。無進(jìn)展生存時間、生存期、疾病進(jìn)展時間的風(fēng)險比也顯示了卡培他濱/順鉑對比5-FU/順鉑能夠減少10%－20%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。具體結(jié)果見表22，圖4和圖5。
在本試驗中，中國入組了127 例患者，卡培他濱/順鉑組63 例，5-FU/順鉑組64 例。療效分析結(jié)果也證實了卡培他濱/順鉑組無疾病進(jìn)展生存時間(PFS)不亞于5-FU/順鉑組，有顯著統(tǒng)計學(xué)意義?？ㄅ嗨麨I/順鉑組與5-FU/順鉑組相比，總生存期(OS)、疾病進(jìn)展時間(TTP)均優(yōu)于FP 組（表23，圖6 和圖7）。
藥理毒理
藥理作用
正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都能將5-FU 代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。這些代謝產(chǎn)物通過二種不同機制引起細(xì)胞損傷。首先，F(xiàn)dUMP 及葉酸協(xié)同因子N5，10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結(jié)合形成共價結(jié)合的三重復(fù)合物。這種結(jié)合抑制2'-脫氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細(xì)胞分裂。其次，在RNA 合成過程中核轉(zhuǎn)錄酶可能會在尿苷三磷酸（UTP）的部位錯誤地編入FUTP。這種代謝錯誤將會干擾RNA 的加工處理和蛋白質(zhì)的合成。
毒理研究
目前尚無足夠多的研究評價卡培他濱的致癌性?？ㄅ嗨麨I在體外不引起細(xì)菌（Ames 試驗）或哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠V79/HPRT 基因突變分析）突變?？ㄅ嗨麨I在體外對人外周血淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內(nèi)（微核試驗）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細(xì)菌和酵母的突變，還在小鼠體內(nèi)的微核試驗中引起染色體異常。
在小鼠的生育能力和總繁殖表現(xiàn)的研究中，口服卡培他濱劑量760mg/kg/天擾亂了發(fā)情期并導(dǎo)致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發(fā)情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個試驗中引起了雄性的退化改變，包括精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)目的減少。單獨的藥代動力學(xué)研究顯示，對應(yīng)于小鼠該5'-DFUR AUC 值的劑量大約是患者每日建議劑量的0.7 倍。
藥代動力學(xué)
卡培他濱在體外相對無細(xì)胞毒性。在體內(nèi)該藥在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。
生物活化：
卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD 的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5'-脫氧-5-氟胞苷（5'-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5'-DFCR 轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟尿苷（5'-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5'-DFUR 水解為5-FU。人體有許多組織表達(dá)胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達(dá)這種酶的濃度高于周圍正常組織。
在結(jié)腸直腸腫瘤及毗連健康組織的藥代動力學(xué)：
結(jié)腸直腸癌患者手術(shù)前口服7 天卡培他濱后，結(jié)腸直腸腫瘤相對毗連組織的5-FU 濃度的中位比率為2.9（從0.9 到8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進(jìn)行評估，也沒有與用5-FU 輸液進(jìn)行比較。
人體藥代動力學(xué)：
在大約200 例癌癥患者中評估了卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，劑量范圍為500-3500mg/m[sup]2[/sup]/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5'-DFCR 的藥代動力學(xué)與劑量成正比，并不隨時間變化。然而5'-DFUR 及5-FU 藥時曲線下面積（AUC）的增加比例大于劑量的增加比例，第14 天5-FU 的AUC 比第一天高34%。母體卡培他濱和5-FU 的消除半衰期均大約為3/4小時。5-FU 的最大血藥濃度及AUC 在患者之間的變異性大于85%。
吸收，分布，代謝和排泄：
卡培他濱大約在口服后1.5 小時（Tmax）達(dá)到血藥峰濃度，稍后（2 小時）5-FU 達(dá)到峰濃度。食物會降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均Cmax 和AUC0-∝分別降低60%和35%。食物同時也分別降低5-FU 的Cmax 和AUC0-∝43%和21%。食物還使卡培他濱及5-FU 的Tmax 延遲1.5 小時（見【注意事項】和【用法用量】）。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率小于60%，與濃度無關(guān)?？ㄅ嗨麨I主要與人白蛋白結(jié)合（大約35%）。
卡培他濱在酶的作用下大量代謝為5-FU。二氫嘧啶脫氫酶將卡培他濱代謝產(chǎn)物5-FU 氫化為毒性低得多的5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶（FUH2）。二氫嘧啶酶再將嘧啶環(huán)裂解產(chǎn)生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶將FUPA 裂解為α-氟-β-丙氨酸（FBAL）從尿中清除。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱95.5%出現(xiàn)于尿中。從糞便排泄的極少（2.6%）。從尿中排泄的主要代謝產(chǎn)物是FBAL，占所用劑量的57%。約3%的藥物以原形從尿中排泄。
在26 位實體腫瘤患者中進(jìn)行了一項I 期臨床研究，用以評估卡培他濱對多西紫杉醇藥代動力學(xué)的影響以及多西紫杉醇對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)卡培他濱對多西紫杉醇的藥代動力學(xué)（Cmax 和AUC）沒有影響，而多西紫杉醇對卡培他濱及5-FU 前體5'-DFUR 的藥代動力學(xué)亦無影響。
特殊人群：
兩個大型對照研究中入組了505 例結(jié)直腸癌患者，患者服用卡培他濱1250mg/m2 一天2次。對合并的患者人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)性別（女性202 例，男性303 例）和種族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者為其他種族）對5’-DFUR、5-FU 及FBAL 的藥代動力學(xué)沒有影響。在27 到86 歲的范圍內(nèi)，年齡對5’-DFUR 及5-FU 的藥代動力學(xué)無顯著影響。而對于FBAL，年齡增加20%則導(dǎo)致其AUC 增加15%（見【注意事項】及【用法用量】）。
肝功能不全：
在 13 例肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙（根據(jù)膽紅素、AST/ALT 及堿性磷酸酶的綜合評分確定）患者中，給予單劑量卡培他濱1255mg/m[sup]2[/sup] 后進(jìn)行評估。肝功能障礙患者與肝功能正?；颊撸╪=14）相比，卡培他濱的AUC0-∝和Cmax 均增加60%，而5-FU 的AUC0-∝和Cmax不受影響。對于肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時需謹(jǐn)慎（見【注意事
項】及【用法用量】）。
腎功能不全：
腎功能受到不同程度損害的癌癥患者口服卡培他濱1250mg/m2，每日2 次后，腎功能中度損害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度損害（肌酐清除率<30ml/分）的患者在第一天機體FBAL含量比腎功能正常（肌酐清除率<80ml/分）的患者高85%和258%。中度和重度腎功能損害患者的機體5'-DFUR 含量分別比正常患者高42%和71%。中度和重度腎功能損害患者的機體卡培他濱含量均比正常患者高約25%（見【禁忌】，【注意事項】以及【用法用量】）。

卡培他濱片(卓侖)說明書