不良反應(yīng)
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：
2 mg/天和5 mg/天組的不良反應(yīng)包括 ：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹 ； 2 mg/天組，還有痤瘡 ； 5 mg/天組，則出現(xiàn)貧血、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關(guān)。
與持續(xù)服用本藥2 mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5 mg/日的患者，下列不良事件的發(fā)生率上升 ：貧血，白細(xì)胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發(fā)燒和腹瀉。
第12個(gè)月時(shí)，常見的與移植相關(guān)的感染和具有臨床重要性的機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，在各治療組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異；只是在服用本藥5 mg/天的患者中，粘膜單純性皰疹的發(fā)病率明顯高于兩個(gè)對(duì)照組。
移植后12個(gè)月中，惡性腫瘤發(fā)病率極低，且治療組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
發(fā)生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續(xù)服用本藥2 mg/天的患者相比，持續(xù)服用本藥5 mg/天的患者，其下列不良事件更為顯著 ：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍， LDH上升，低血壓和面部浮腫。
在兩項(xiàng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照性試驗(yàn)中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發(fā)生率均為3%以上、20%以下。
全身：
腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰(zhàn)，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。
心血管系統(tǒng)：
心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動(dòng)過速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。
消化系統(tǒng)：
厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗(yàn)異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。
內(nèi)分泌系統(tǒng) ：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。
血液和淋巴系統(tǒng)：
瘀癍、白細(xì)胞增多、淋巴腺瘤、紅細(xì)胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。
代謝和營養(yǎng)：
酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。
骨骼肌肉系統(tǒng)：
關(guān)節(jié)痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質(zhì)疏松、手足抽搐。
神經(jīng)系統(tǒng)：
焦慮、神經(jīng)錯(cuò)亂、抑郁、頭暈、情緒不穩(wěn)定、精神壓力過大、感覺遲鈍、壓力過低、失眠、神經(jīng)痛、感覺異常、嗜睡。
呼吸系統(tǒng)：
哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。
皮膚和附屬器官：
真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。
感覺器官：
視覺異常，白內(nèi)障，結(jié)膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。
泌尿生殖系統(tǒng)：
蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。
其他不良反應(yīng)還包括：
真菌，病毒及細(xì)菌感染，胰腺炎，血細(xì)胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎。
間質(zhì)性肺病
接受免疫抑制治療(包括西羅莫司)的患者會(huì)發(fā)生無明確感染原的間質(zhì)性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細(xì)支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發(fā)生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾病 ；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。
肝毒性
有報(bào)導(dǎo)西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。
愈合異常
已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)移植手術(shù)后傷口愈合異常，包括筋膜開裂和吻合口破裂(比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口)。
禁忌
禁用于對(duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或西羅莫司口服溶液中任何成份過敏的患者。
注意事項(xiàng)
一般注意事項(xiàng)
僅用于口服。
囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥)，在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，并與劑量相關(guān)。應(yīng)考慮采取合適的術(shù)后治療方法以最大限度減少這一并發(fā)癥。
皮膚癌
免疫抑制增加了發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用西羅莫司的患者應(yīng)該減少在陽光和紫外線下接觸，可以通過穿防護(hù)衣，使用高保護(hù)系數(shù)的防曬用品來達(dá)到此目的。
血脂
西羅莫司在腎移植患者中的使用，會(huì)發(fā)生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高，因而在開始進(jìn)行包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療前，對(duì)已患有高血脂癥的患者應(yīng)仔細(xì)地權(quán)衡利弊。所有服用西羅莫司的患者應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)高血脂的發(fā)生，一旦發(fā)生高血脂，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)治療，如節(jié)食、鍛煉和降酯藥物。
橫紋肌溶解
在參加試驗(yàn)的患者中，西羅莫司與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類同時(shí)服用，耐受良好。對(duì)于同時(shí)服用西羅莫司和環(huán)孢素的患者，合并服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥品時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)橫紋肌溶解的發(fā)生情況以及是否發(fā)生了這些藥品說明書中所描述的其他不良反應(yīng)。
腎功能
在進(jìn)行包括合并使用環(huán)孢素和西羅莫司口服溶液的免疫抑制維持治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)血清肌酸酐水平升高的患者應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有破壞作用的藥物(如氨基糖苷類和兩性霉素B)時(shí)，應(yīng)格外小心。
預(yù)防性抗微生物治療
在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報(bào)道，因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。
建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨噬細(xì)胞病毒（CMV）的預(yù)防治療，特別是對(duì)CMV疾病的易感患者。
警告：
免疫抑制可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌。免疫系統(tǒng)過度抑制也會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。本藥僅供對(duì)免疫抑制療法和治療腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。
接受本藥治療的患者發(fā)生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機(jī)會(huì)，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者。
在臨床試驗(yàn)中，與接受環(huán)孢素加安慰劑或環(huán)孢素加硫唑嘌呤治療的對(duì)照組患者比較，接受本藥加環(huán)孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球?yàn)V過率下降。在包括合并使用環(huán)孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實(shí)施期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能 ；當(dāng)患者血清肌酸酐值升高時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有損傷的藥物時(shí)應(yīng)小心。
在臨床試驗(yàn)中，本藥與下列藥物同時(shí)給藥：各種劑型的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類。
本藥與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經(jīng)確定。
關(guān)于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動(dòng)脈血栓(HAT)增加 ：在一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植的患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加，移植物丟失相關(guān)。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。
在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)，大部份HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多數(shù)導(dǎo)致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未在孕婦中進(jìn)行充分且良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在西羅莫司口服溶液的治療開始前，治療期間和停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用西羅莫司口服溶液的潛在益處超過對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可使用。
哺乳期用藥
尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確?？紤]到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥。
兒童用藥
西羅莫司口服溶液用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。
老年用藥
未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對(duì)于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來調(diào)整劑量。
藥物相互作用
已知西羅莫司是細(xì)胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時(shí)服用時(shí)其藥代動(dòng)力學(xué)相互作用如下。
環(huán)孢素微乳膠囊
在單劑量藥物-藥物相互作用試驗(yàn)中， 24例健康志愿者同時(shí)或在服用環(huán)孢素300 mg 4小時(shí)后服用西羅莫司10 mg。在同時(shí)服用時(shí)，西羅莫司的平均Cmax和AUC分別比單獨(dú)服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨(dú)服用西羅莫司分別上升了37%和80%。當(dāng)同時(shí)或服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用西羅莫司，環(huán)孢素的平均Cmax和AUC未受明顯影響。但患者在腎移植后6個(gè)月內(nèi)，多劑量服用西羅莫司(服用環(huán)孢素后4小時(shí))，環(huán)孢素的口服藥物清除率下降，需較小環(huán)孢素的劑量便足以維持環(huán)孢素的目標(biāo)濃度。
基于環(huán)孢素膠囊（微乳）的影響，建議應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液(微乳)和/或環(huán)孢素膠囊（微乳）后4小時(shí)，服用西羅莫司。
環(huán)孢素口服溶液
在一項(xiàng)多劑量試驗(yàn)(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0 mg/m2/d服用，同時(shí)服用環(huán)孢素口服溶液1.25 mg/kg/d，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加67-86%。西羅莫司谷濃度的個(gè)體間差異(變異系數(shù)CV%)為39.7-68.7%，多劑量西羅莫司對(duì)環(huán)孢素口服溶液的谷濃度無明顯影響，但CV% (85.9-165%)高于以前試驗(yàn)的值。
環(huán)孢素口服溶液與環(huán)孢素微乳膠囊或口服溶液為非生物等效，因而不能交換使用。
地爾硫卓
18例健康志愿者同時(shí)口服西羅莫司口服溶液10 mg和地爾硫卓120 mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度 ；西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4，1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓，或其衍生物去乙酰地爾硫卓和去甲基地爾硫卓的藥代動(dòng)力學(xué)。如服用地爾硫卓，則應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。
酮康唑
多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑穩(wěn)態(tài)12小時(shí)的血漿濃度，故建議西羅莫司不應(yīng)與酮康唑同時(shí)服用。
利福平
14例健康志愿者，多劑量服用利福平600 mg/日，連續(xù)14日，接著單劑量服用西羅莫司20 mg，西羅莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(范圍在2.8-10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應(yīng)考慮改用酶誘導(dǎo)作用較小的治療藥物。
不需調(diào)整劑量即可同時(shí)服用的藥物 ：
下列藥物在試驗(yàn)中未見有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)的藥物間相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時(shí)使用，且無需調(diào)整劑量。
阿昔洛韋 ：20例健康志愿者，服用阿昔洛韋200 mg，一日1次，連續(xù)3日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液10 mg。
地高辛 ：24例健康志愿者，服用地高辛0.25 mg，一日1一次，連續(xù)8日，第8日服用單劑量西羅莫司口服溶液10 mg。
格列本脲 ：24例健康志愿者，單劑量服用格列本脲5 mg和西羅莫司口服溶液10 mg，西羅莫司不影響格列本脲的降血糖作用。
硝苯啶 ：24例健康志愿者，單劑量服用硝苯啶60 mg和西羅莫司口服溶液10 mg。
炔諾孕酮/炔雌醇 ：21例使用炔諾孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西羅莫司口服溶液2 mg，連續(xù)7日。
潑尼松龍 ：42例穩(wěn)定的腎移植患者，每日服用潑尼松龍5-20 mg，且同時(shí)服用單或多劑量西羅莫司口服溶液0.5-5 mg/m2，每12小時(shí)一次。
磺胺甲基異惡唑/甲氧芐氨嘧啶 ：15例腎移植患者，單劑量服用磺胺甲基異惡唑（400 mg）/甲氧芐氨嘧啶 (80 mg)，同時(shí)每日口服西羅莫司8-25 mg/m2。
其它藥物相互作用 ：
西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，因而西羅莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于此同功酶的藥物的影響。CYP3A4的抑制劑可使西羅莫司的代謝減慢，西羅莫司的血液水平上升。而CYP3A4的誘導(dǎo)劑則使西羅莫司的代謝加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要調(diào)整和監(jiān)測(cè)西羅莫司的劑量。西羅莫司與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑同時(shí)服用應(yīng)特別小心。
可升高西羅莫司的血藥濃度的藥物包括：
鈣通道阻滯劑 ：尼卡地平，維拉帕米，地爾硫卓
抗真菌藥 ：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑
大環(huán)內(nèi)酯抗生素 ：克拉霉素，紅霉素，三乙酰桃霉素
胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥 ：西沙必利，甲氧氯復(fù)胺
其它藥物 ：溴隱亭，西咪替丁，達(dá)那唑（炔睪醇），HIV-蛋白酶抑制劑(如利托那韋，茚地那韋)
西柚汁
可降低西羅莫司水平的藥物 ：
抗驚厥藥 ：卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英
抗生素 ：利福布汀，利福噴丁，利福平
草藥制劑 ：St. John's Wort(金絲桃屬 perforatum，金絲桃素)
通過CYP3A4代謝的藥物與西羅莫司同時(shí)服用時(shí)應(yīng)格外小心。西柚汁可減緩 CYP3A4調(diào)節(jié)的西羅莫司的代謝，故不可用以稀釋。
疫苗 免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應(yīng)。因而在西羅莫司治療期間，疫苗的效應(yīng)可能減小。應(yīng)避免使用活疫苗，活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、霍亂和TY21a傷寒。
P－糖蛋白底物 西羅莫司是小腸中的P－糖蛋白(多種藥物排出泵)的一種底物，因此西羅莫司的吸收和消除可能會(huì)被那些影響P－糖蛋白的藥物所影響。
實(shí)驗(yàn)室檢查
在下列患者中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血液西羅莫司水平：可能改變藥物代謝者，體重不超過 40 kg，而年齡不小于13歲者和肝功能損傷者，以及同時(shí)服用有效的CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑者（見注意事項(xiàng)，藥物相互作用）。
藥物—實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用
未進(jìn)行西羅莫司與常用的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用的試驗(yàn)。
藥理毒理
藥理作用
西羅莫司是一種免疫抑制劑，通過抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原和細(xì)胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的應(yīng)答反應(yīng)，而抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。這一作用機(jī)制不同于其它免疫抑制劑。另外，西羅莫司也抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞內(nèi)，西羅莫司與親免疫因子FK結(jié)合蛋白-12 (FKBP-12)結(jié)合而形成免疫抑制性復(fù)合物，但該復(fù)合體并不影響神經(jīng)貯鈣蛋白的活性。該復(fù)合物可與西羅莫司的哺乳動(dòng)物靶蛋白 (一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控激酶)結(jié)合并抑制其激活，從而抑制了細(xì)胞因子引發(fā)的T淋巴細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入到S期。
動(dòng)物試驗(yàn)顯示，西羅莫司可延長同種異體移植（腎臟、心臟、皮膚、胰島、小腸、胰十二指腸及骨髓）小鼠、大鼠、豬、和/或靈長類的生存（期）；可逆轉(zhuǎn)心臟和腎臟同種異體移植大鼠的急性排異反應(yīng)。一些研究表明，在終止治療后，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)6個(gè)月。
在嚙齒類動(dòng)物自身免疫性疾病模型上，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng) ：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白所致關(guān)節(jié)炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、試驗(yàn)變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、移植物抗宿主病及自身免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。
毒理研究
遺傳毒性：體外細(xì)菌恢復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠卵母細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變實(shí)驗(yàn)或小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中，西羅莫司均未顯示有遺傳毒性。
生殖毒性：雌性大鼠給予西羅莫司達(dá)0.5 mg/kg (按體表面積折算，約為臨床劑量的1到3倍)，對(duì)生育力沒有影響；雄性大鼠給予2 mg/kg西羅莫司，結(jié)果對(duì)其生育力也無明顯影響。大鼠在0.65 mg/kg及其以上劑量，猴0.1 mg/kg及其以上劑量(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.4到1倍)時(shí)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)動(dòng)物的睪丸重量減輕和/或有組織學(xué)損傷(如管狀萎縮及管狀巨細(xì)胞)。大鼠連續(xù)13周給予西羅莫司6 mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的12到32倍)，出現(xiàn)精子數(shù)量下降，但停藥3個(gè)月后有所恢復(fù)。
給予大鼠0.1 mg/kg及其以上劑量時(shí)，西羅莫司顯示有胚胎/胎仔毒性作用，表現(xiàn)為胎仔死亡及體重降低(與骨骼骨化延遲有關(guān))。但尚無西羅莫司致畸作用的證據(jù)。與西羅莫司單獨(dú)使用相比，西羅莫司與環(huán)孢菌素合用出現(xiàn)大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母體毒性劑量0.05 mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.3倍到0.8倍)時(shí)對(duì)家兔發(fā)育沒有影響。
致癌性：一項(xiàng)為期86周，劑量0、12.5、25和50/6 mg/kg（由于免疫抑制引發(fā)的繼發(fā)性感染，31周時(shí)，劑量由50降到6 mg/kg）（按體表面積折算，約為臨床劑量的16到135倍）的雌性小鼠研究中，各劑量組惡性淋巴瘤發(fā)生率比對(duì)照組的顯著升高。另一項(xiàng)小鼠研究中，西羅莫司劑量為0、1、3和6mg/kg（按體表面積折算，約為臨床劑量的3到16倍）時(shí)，肝細(xì)胞腺瘤和癌（雄性）的發(fā)生被認(rèn)為與西羅莫司有關(guān)。在為期104周，劑量0、0.05、0.1、0.2mg/kg（按體表面積折算，約為臨床劑量的0.4到1倍）的大鼠研究中，0.2mg/kg/d組大鼠的睪丸腺瘤發(fā)生率顯著升高。
藥代動(dòng)力學(xué)
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：
在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測(cè)定了口服后的西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)。
吸收
西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。西羅莫司的系統(tǒng)利用度估計(jì)約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12 mg/m2。
食物的影響 在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達(dá)峰時(shí)間(tmax)增加了 3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，西羅莫司口服溶液應(yīng)恒定地與或不與食物同服（見用法用量）。
分布
在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布人血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52 L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。
代謝
西羅莫司為細(xì)胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經(jīng)去甲基化和/或水解被廣泛代謝。在全血中可檢測(cè)到7個(gè)主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測(cè)到。在所有的生物基質(zhì)中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達(dá)總活性的90%以上。
排泄
健康志愿者中單劑量服用[14C]標(biāo)記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%)在糞便中發(fā)現(xiàn)，僅少量(2.2%)經(jīng)尿排泄。
腎移植患者中的藥代動(dòng)力學(xué)
腎移植患者，每日與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類同時(shí)服用西羅莫司口服溶液，其藥代動(dòng)學(xué)參數(shù)各治療組間或各月間的所有參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。
西羅莫司的全血谷(最低)濃度(均值±SD)：2 mg/d劑量組為8.59±4.01，5 mg/d劑量組為17.3±7.4；與AUC顯著相關(guān)(r2=0.96)。在多劑量試驗(yàn)中，無首劑負(fù)荷量，每日給藥2次，在連續(xù)6日達(dá)到穩(wěn)態(tài)之后西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍于維持量的負(fù)荷量，在多數(shù)患者中可在1日內(nèi)接近穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)定的腎移植患者中，多劑量給藥后，終末清除半衰期(t)的均值±SD估計(jì)約為62±16小時(shí)。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) ：
肝功能損傷 西羅莫司15 mg單劑量給予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh分級(jí)為A型或B型肝功能損傷、但無其它與之有關(guān)的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液后，其藥動(dòng)學(xué)與肝功能正常組的數(shù)據(jù)相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和半衰期的均值分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的半衰期均值為79±12小時(shí)，而肝功能損傷組則增至113±41小時(shí)。由Cmax和Tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴(yán)重肝功能障礙的患者上的藥動(dòng)學(xué)尚不清楚。對(duì)于輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調(diào)整劑量。
腎功能損傷 尚不清楚腎功能損傷對(duì)于西羅莫司的藥動(dòng)學(xué)的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。
兒童 兒科患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)如下 （以血透或腹膜透析維持的穩(wěn)定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，均值±SD，單劑量1，3，9，15 mg/m2） ：
5-11歲年齡組（9人） ：Tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；CL/F/WT - 580±450 mg/h/kg。
12-18歲年齡組（11人） ：Tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；CL/F/WT - 450±232 mg/h/kg。
老年人 在本藥的臨床試驗(yàn)中，未有足量的年齡超過65歲的患者，以測(cè)定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相異。35例年齡超過65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數(shù)值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數(shù)值相近。
性別 西羅莫司口服劑量的清除率，男性低于女性12% ；男性的半衰期明顯長于女性，分別為 72.3小時(shí)和61.3小時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)的這些差異不需按性別調(diào)整劑量。

西羅莫司口服溶液(賽莫司)說明書