藥物相互作用
鋰劑與血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，可引起可逆性的血鋰水平升高和毒性反應(yīng)，因此鋰劑和本品合用須慎重。如需合用，則合用期間應(yīng)監(jiān)測血鋰水平。
與其他抑制血管緊張素II及其作用的藥物一樣，本品與引起血鉀水平升高的藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、保鉀利尿藥、鉀離子補充劑、含鉀的鹽替代品、環(huán)孢菌素A或其他藥物如肝素鈉）合用，可致血鉀升高，建議監(jiān)測血鉀水平。
非甾體抗炎藥物（NSAIDs）包括選擇性環(huán)氧合酶—2（COX-2抑制劑）可能降低利尿劑和其他抗高血壓藥的作用，機制尚不明確。因此，本品的抗高血壓作用可能會被NSAIDs包括COX-2抑制劑削弱。
麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿，可降低抗高血壓藥的療效，使用本品治療的高血壓患者應(yīng)避免使用含麻黃的制劑。
依據(jù)本品的藥代動力學(xué)特征以及同類藥物氯沙坦鉀的臨床研究結(jié)果，推測本品與氟康唑、西咪替丁、利福平、苯巴比妥、氫氯噻嗪、地高辛、華法林等不具有臨床意義的相互作用，但缺乏相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。
藥物過量
尚無過量使用的病例報告。健康受試者單劑口服本品最高達(dá)400mg，耐受性良好。用藥過量最可能的表現(xiàn)將是低血壓和心動過速。由于副交感神經(jīng)（迷走神經(jīng)）的興奮，可發(fā)生心動過緩。如果發(fā)生癥狀性低血壓，應(yīng)該給予支持療法。
本品的活性代謝產(chǎn)物不能通過血液透析而清除。
臨床試驗
本品抗高血壓的療效已經(jīng)在3個對照研究中得到證明。其中共有690名患者服用本品，138名患者服用安慰劑，407名患者服用陽性對照藥物氯沙坦鉀。輕中度原發(fā)性高血壓患者每天服用本品，一天一次，其收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）相比基線的下降值差異，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。本品240mg日服一次，降壓效果明顯優(yōu)于安慰劑。
動態(tài)血壓監(jiān)測研究顯示，本品具24小時平穩(wěn)的降壓作用，谷峰比值為60%~70%（個體法分析收縮壓和舒張壓的谷峰比分別為69.57%和63.20%；整體法分析收縮壓和舒張壓的谷峰比分別為60.71%和60.10%），且抗高血壓作用與每天正常生理節(jié)律相同。
本品240mg的降壓效果與氯沙坦鉀50mg相比，在治療2、4、8、12周后，坐位舒張壓相比基線的下降值分別為：8.7vs7.7、9.7vs9.2、9.5vs8.8、9.1vs8.4mmHg；治療4、8和12周后，坐位血壓達(dá)標(biāo)受試者的百分比分別為：55.5% vs 55.5%、57.0% vs 51.6%、57.3% vs 51.3%；坐位血壓有效受試者的百分比分別為：66.0% vs 61.1%、64.0% vs 58.5%、64.0% vs 57.3%（見圖1）。臨床試驗結(jié)果顯示，服用本品64周，降壓作用持續(xù)存在，無明顯的耐藥性出現(xiàn)。
本品240mg和氯沙坦鉀50mg均顯示一定的安全性和耐受性，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.5%（12/346）和4.1%（14/341）。本品對血脂和血糖無不利影響。本品治療12周后，尿酸較治療前下降24.2μmol/L，有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.0000）。
男性和女性的高血壓患者服用本品療效相同。目前尚無本品應(yīng)用于兒童和18歲以下的青少年、其他人種、心衰患者、肝功能損害患者、腎功能損害患者、高血壓合并糖尿病患者、重度高血壓患者、肝臟代謝酶功能缺陷患者安全有效性的直接臨床資料。
藥理毒理
作用機制
血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是由血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE，激肽酶Ⅱ）催化轉(zhuǎn)化而成的，是腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的關(guān)鍵性產(chǎn)物，在高血壓的病理生理過程中起主要作用。AngⅡ受體有兩種：1型（AT1）和2型（AT2）。在很多組織（如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟）中AngⅡ和AT1受體結(jié)合，引起幾種重要的生物學(xué)作用，包括血管收縮、醛固酮釋放、心臟收縮、鈉重吸收和刺激平滑肌細(xì)胞增生等。AT2受體分布也較廣泛，但它對于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。 阿利沙坦酯經(jīng)酯酶代謝產(chǎn)生與氯沙坦鉀經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生相同的活性代謝產(chǎn)物E3174（單次口服阿利沙坦酯240mg或氯沙坦鉀100mg，生成的E3174的AUClast分別為4.43hr*mg/L和4.76hr*mg/L）。E3174能與AT1受體選擇性結(jié)合，阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。E3174不影響其它激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（激肽酶II）。因此，不會出現(xiàn)緩激肽作用增強導(dǎo)致的不良反應(yīng)。
阿利沙坦酯與氯沙坦鉀相比，代謝途徑相對簡單，不會產(chǎn)生氯沙坦鉀經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生的多種與降壓療效無關(guān)的其它代謝產(chǎn)物（見圖2）。
毒理研究
遺傳毒性
阿利沙坦酯Ames試驗、CHL細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予阿利沙坦酯30-270mg/kg，未見對生育力的明顯影響。妊娠大鼠和家兔經(jīng)口給予阿利沙坦酯分別30—270mg/kg和15—135mg/kg，高劑量組下可見胚胎胎仔生長發(fā)育毒性，安全劑量分別為90mg/kg和<45 mg/kg。大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予阿利沙坦酯270mg/kg，可見子代死亡率升高，發(fā)育遲緩。
致癌性
尚未進行阿利沙坦酯的致癌性試驗。大鼠與小鼠經(jīng)口給予氯沙坦鉀，劑量達(dá)最大耐受劑量，連續(xù)分別105周和92周，未見腫瘤發(fā)生率升高。
藥代動力學(xué)
吸收：本品口服吸收較好，經(jīng)酯水解迅速生成活性代謝產(chǎn)物E3174。E3174的達(dá)峰時間為1.5-2.5h，半衰期約為10h。在60mg到240mg劑量范圍內(nèi)，Cmax與藥物劑量的比例關(guān)系成立；AUClast隨劑量的增加而增加，單次口服本品60mg、120mg和240mg的E3174 AUClast分別為1.33、2.62和4.43 hr*mg/L；單次口服氯沙坦鉀100mg，經(jīng)肝臟代謝生成的E3174的AUClast為4.76 hr*mg/L。每日一次口服240mg時，活性代謝產(chǎn)物在血漿中無明顯蓄積。食物會降低本品的吸收，Cmax降低了38.4%，AUClast降低了35.5%。 分布：本品活性代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白結(jié)合率大于99.7%。其在人體中的表觀分布容積可達(dá)766 L。在大鼠體內(nèi)進行的研究顯示活性代謝產(chǎn)物不易通過血腦屏障。
代謝：本品在大鼠體內(nèi)迅速發(fā)生酯水解，生成活性代謝產(chǎn)物。在大鼠尿樣中僅檢測到活性代謝產(chǎn)物EXP3174，在糞樣中主要為原形和EXP3174。在人血漿和尿液中也未檢測到原形藥物。
消除：活性代謝產(chǎn)物的血漿表觀清除率為44L/hr，腎清除率為1.4L/hr。大鼠灌胃給藥后，主要以活性代謝產(chǎn)物形式從糞便中排泄；原形和活性代謝產(chǎn)物在0-120 h糞樣中累積排泄率為56.9%，尿中累積排泄率為0.25%；膽汁中活性代謝產(chǎn)物累積排泄率為7.42%

阿利沙坦酯片(信立坦)說明書