常見不良反應

不良反應包括與研究藥物肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關的不良事件（NCI-CTCAE4.03版）。

注：以下術語代表描述某種臨床病癥的一組相關事件，而不僅限于單一事件：

a.皮疹：包括皮疹、皮疹瘙癢、斑疹、斑丘疹、丘疹、丘疹樣皮疹、毛囊炎、紅斑、結節(jié)性紅斑、皮炎、痤瘡樣皮炎、水皰、蕁麻疹、藥疹、掌跖紅腫綜合征和光敏性反應；

b.瘙癢：包括瘙癢癥和全身的瘙癢；

c.口腔炎：包括口腔潰瘍、口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、口干、口腔疼痛、舌潰瘍和舌痛；

d.眼及附屬器官疾?。喊ㄒ暰W(wǎng)膜病、黃斑病變、角膜脫落、干眼、白內障、干眼癥、視力疲勞、眼瞼水腫、眼瞼松垂、倒睫、流淚增加、眼睛不適和眼異物感；

e.肌肉骨骼及關節(jié)疼痛：包括背痛、肌痛、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、腰肋疼痛、頸痛、關節(jié)痛和骨痛；

f.心律異常：包括竇性心動過緩、室性期外收縮、心律不齊、室上性期外收縮、一度房室傳導阻滯、竇性心動過速、房顫、期外收縮、房撲、結性心律失常和室上性心律不齊。

重要不良反應

血肌酸磷酸激酶升高

本品臨床研究中，110mg劑量水平有48例（17.0%）患者發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高，其中1級有19例（6.7%），2級有14例（4.9%），3級有14例（4.9%），4級有1例（0.4%）。有14例（13例3級和1例2級）患者暫停本品治療，其中11例患者恢復了正常用藥，3例患者進行了減量（1.1%）。血肌酸磷酸激酶升高未發(fā)生嚴重不良反應，未導致終止研究用藥或退出試驗。

從開始服藥至血肌酸磷酸激酶升高發(fā)生的中位時間為26天，中位持續(xù)時間為22天。

血肌酸磷酸激酶升高時，患者未發(fā)生有臨床意義的血肌酐、血尿素氮和血鉀升高，均為正常或輕度升高（異常無臨床意義）。11例（3.9%）血肌酸磷酸激酶升高的患者（3例3級，4例2級，4例1級）伴隨肌肉骨骼或關節(jié)疼痛，其中5例（1例3級，2例2級，2例1級）與血肌酸磷酸激酶升高可能有關。6例血肌酸磷酸激酶升高3級的患者接受了對癥治療。

QT間期延長

本品臨床研究中，110mg劑量水平有12例（4.2%）患者發(fā)生心電圖QT間期延長（均為1級），未改變研究藥物治療，均自行恢復至正常。至QT間期延長發(fā)生的中位時間為22天，中位持續(xù)時間為8天。

心肌收縮力改變

本品臨床研究中，未有患者發(fā)生左心室射血分數(shù)（LVEF）絕對值相對基線下降＞10%且絕對值＜50%。110mg劑量水平有1例患者發(fā)生4級心力衰竭，主要表現(xiàn)為心跳加快、呼吸急促、肢體末端腫脹和乏力等，在終止研究用藥及對癥治療后恢復。

間質性肺?。↖LD）

本品臨床研究中，110mg劑量水平未有患者出現(xiàn)間質性肺病。在I期劑量遞增期的260mg組曾報告1例4級間質性肺病，主要表現(xiàn)為肺間質性改變、呼吸困難、咳嗽或發(fā)燒等，在終止研究用藥及對癥治療后恢復。

眼部疾病

本品臨床研究中，110mg劑量水平有23例（8.1%）患者發(fā)生眼部疾病，表現(xiàn)為干眼、視力疲勞、眼睛不適和眼異物感等。其中1級有18例（6.4%），2級有5例（1.8%），均未改變研究藥物治療。至眼部疾病發(fā)生的中位時間為23天，中位持續(xù)時間為56天。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由甲磺酸阿美替尼（以下簡稱“阿美替尼”）引起的不良反應及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能與另一個臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。

阿美替尼的安全性數(shù)據(jù)來自于一項I/II期聯(lián)合設計的國際多中心臨床試驗，總計有364例晚期NSCLC患者接受本品治療，其中有283例患者暴露于110mg（每天一次）劑量水平。在283例患者中，不良反應導致9.5%的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應（≥1%）為血肌酸磷酸激酶升高（4.9%）和丙氨酸氨基轉移酶升高（1.1%）；1.8%的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應（≥1%）為血肌酸磷酸激酶升高（1.1%）；1.8%（5例）的患者因不良反應而永久停藥。

在110mg劑量水平，常見的（≥5%）不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹18.0%和瘙癢12.7%）、胃腸系統(tǒng)疾?。谇谎?.8%和腹瀉6.7%）、貧血（9.2%）、眼及附屬器官病癥（8.1%）、肌肉骨骼及關節(jié)疼痛（7.4%）、心律異常（7.1%）、咳嗽（5.3%）和蛋白尿（5.3%）。在7.1%（20例）的心律異常中，1例為3級，1例為2級，其余均為1級。6.0%（17例）的患者發(fā)生了嚴重不良反應，嚴重不良反應（≥1%）為肺栓塞（1.1%）。 常見的（≥5%）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（17.0%）、天門冬氨基轉移酶升高（11.3%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（10.2%）、白細胞計數(shù)降低（8.8%）和中性粒細胞計數(shù)降低（6.0%）。

110mg劑量下發(fā)生率≥5%的所有級別不良反應及發(fā)生率≥1%的3~4級不良反應詳見表2。

不良反應包括與研究藥物肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關的不良事件（NCI-CTCAE4.03版）。

注：以下術語代表描述某種臨床病癥的一組相關事件，而不僅限于單一事件：

a.皮疹：包括皮疹、皮疹瘙癢、斑疹、斑丘疹、丘疹、丘疹樣皮疹、毛囊炎、紅斑、結節(jié)性紅斑、皮炎、痤瘡樣皮炎、水皰、蕁麻疹、藥疹、掌跖紅腫綜合征和光敏性反應；

b.瘙癢：包括瘙癢癥和全身的瘙癢；

c.口腔炎：包括口腔潰瘍、口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、口干、口腔疼痛、舌潰瘍和舌痛；

d.眼及附屬器官疾病：包括視網(wǎng)膜病、黃斑病變、角膜脫落、干眼、白內障、干眼癥、視力疲勞、眼瞼水腫、眼瞼松垂、倒睫、流淚增加、眼睛不適和眼異物感；

e.肌肉骨骼及關節(jié)疼痛：包括背痛、肌痛、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、腰肋疼痛、頸痛、關節(jié)痛和骨痛；

f.心律異常：包括竇性心動過緩、室性期外收縮、心律不齊、室上性期外收縮、一度房室傳導阻滯、竇性心動過速、房顫、期外收縮、房撲、結性心律失常和室上性心律不齊。

重要不良反應

血肌酸磷酸激酶升高

本品臨床研究中，110mg劑量水平有48例（17.0%）患者發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高，其中1級有19例（6.7%），2級有14例（4.9%），3級有14例（4.9%），4級有1例（0.4%）。有14例（13例3級和1例2級）患者暫停本品治療，其中11例患者恢復了正常用藥，3例患者進行了減量（1.1%）。血肌酸磷酸激酶升高未發(fā)生嚴重不良反應，未導致終止研究用藥或退出試驗。

從開始服藥至血肌酸磷酸激酶升高發(fā)生的中位時間為26天，中位持續(xù)時間為22天。

血肌酸磷酸激酶升高時，患者未發(fā)生有臨床意義的血肌酐、血尿素氮和血鉀升高，均為正?；蜉p度升高（異常無臨床意義）。11例（3.9%）血肌酸磷酸激酶升高的患者（3例3級，4例2級，4例1級）伴隨肌肉骨骼或關節(jié)疼痛，其中5例（1例3級，2例2級，2例1級）與血肌酸磷酸激酶升高可能有關。6例血肌酸磷酸激酶升高3級的患者接受了對癥治療。

QT間期延長

本品臨床研究中，110mg劑量水平有12例（4.2%）患者發(fā)生心電圖QT間期延長（均為1級），未改變研究藥物治療，均自行恢復至正常。至QT間期延長發(fā)生的中位時間為22天，中位持續(xù)時間為8天。

心肌收縮力改變

本品臨床研究中，未有患者發(fā)生左心室射血分數(shù)（LVEF）絕對值相對基線下降＞10%且絕對值＜50%。110mg劑量水平有1例患者發(fā)生4級心力衰竭，主要表現(xiàn)為心跳加快、呼吸急促、肢體末端腫脹和乏力等，在終止研究用藥及對癥治療后恢復。

間質性肺?。↖LD）

本品臨床研究中，110mg劑量水平未有患者出現(xiàn)間質性肺病。在I期劑量遞增期的260mg組曾報告1例4級間質性肺病，主要表現(xiàn)為肺間質性改變、呼吸困難、咳嗽或發(fā)燒等，在終止研究用藥及對癥治療后恢復。

眼部疾病

本品臨床研究中，110mg劑量水平有23例（8.1%）患者發(fā)生眼部疾病，表現(xiàn)為干眼、視力疲勞、眼睛不適和眼異物感等。其中1級有18例（6.4%），2級有5例（1.8%），均未改變研究藥物治療。至眼部疾病發(fā)生的中位時間為23天，中位持續(xù)時間為56天。

禁忌:對本品活性成份或任何一種輔料過敏者，禁用本品。注意事項:

EGFR T790M 突變狀態(tài)的評價 當考慮使用本品治療時，首先需要明確EGFR T790M突變陽性狀態(tài)。應采用經(jīng)批準的檢測方法，對采自腫瘤組織樣本的DNA或血漿中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測。

通過腫瘤組織或血漿ctDNA檢測后，如果EGFR T790M突變狀態(tài)為陽性，提示可使用本品治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結果為陰性，由于血漿檢測結果可能會出現(xiàn)假陰性，建議在可能的情況下進行腫瘤組織檢測。

血肌酸磷酸激酶升高

對于血肌酸磷酸激酶升高＞5 倍正常值上限（CTCAE≥3 級）的患者，醫(yī)師應建議患者立即報告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力等肌肉癥狀，根據(jù)患者的情況進行相應的劑量調整（參見表1）。同時應密切監(jiān)測患者的血肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白、腎功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、體溫及血鉀，建議每周檢測一次。

阿美替尼與下列藥物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉癥狀的風險，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的藥物（如他汀類藥物）和CYP3A4 酶強抑制劑類藥物（如環(huán)孢菌素、紅霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、煙酸、吉非貝齊、其他纖維酸衍生物或抗人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑）。

QT 間期延長

本品臨床研究中排除了心臟節(jié)律或傳導方面有臨床顯著異常的患者（如QTc 間期>470ms）。患有先天性長QT 間期綜合征的患者應避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延長QT 間期藥物的患者應定期接受心電圖或電解質的監(jiān)測。至少兩次獨立心電圖檢測提示QTc 間期＞500ms 的患者應進行劑量調整（參見表1）。QT 間期延長合并下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常的癥狀或體征。

心肌收縮力改變

對于有已知心血管風險及存在可能影響LVEF 情況的患者，需要考慮監(jiān)測心臟功能，包括在基線和服藥期間測定LVEF。對于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測包括LVEF 測定。

間質性肺?。↖LD）

本品臨床研究中，排除了既往存在ILD 病史、藥物誘導性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性ILD 證據(jù)的患者，無此類患者使用本品的數(shù)據(jù)。本品在110mg 劑量水平未出現(xiàn)間質性肺病。

對于用藥過程中出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽或發(fā)熱等）急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者，應排除ILD。在查找病因期間，應暫停使用本品。如果確診為ILD，則應永久停用本品，并采取必要的治療措施。

對駕駛和操作機器能力的影響

阿美替尼對駕駛和操作機器能力影響的研究尚未開展。由于可能出現(xiàn)乏力和頭暈等不良反應，建議患者在服用本品期間駕駛或操作機器應謹慎。

藥物相互作用:

CYP3A4 強抑制劑

本品主要由CYP3A4 酶代謝，臨床研究顯示本品與CYP3A4 強抑制劑聯(lián)用會導致暴露量顯著增加（AUC 增加3.1~4.0 倍），治療期間應慎用對CYP3A4 酶有強抑制作用的藥物（如克拉霉素等大環(huán)內酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑）。

CYP3A4 強誘導劑

臨床研究顯示本品與CYP3A4 強誘導劑聯(lián)用會導致暴露量顯著降低（AUC 降低約90%），治療期間應慎用對CYP3A4 酶有強誘導作用的藥物（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉和圣約翰草等）。

其他

臨床前研究顯示本品為乳腺癌耐藥蛋白多藥轉運通道（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性小或非底物，臨床上本品與BCRP 和P-gp 的強誘導劑或強抑制劑聯(lián)合使用時，發(fā)生藥物相互作用的風險較小。臨床前研究中，本品對BCRP 有一定抑制作用（半數(shù)抑制濃度（IC50）為4.94μM），對P-gp 抑制作用較強（IC50 為0.33μM），臨床上本品與BCRP和P-gp 的底物藥物聯(lián)合使用可能存在一定影響。本品治療期間應慎用為BCRP 和P-gp 敏感底物的窄治療窗藥物。如果患者合并服用了這類藥物，應對其安全性進行密切觀察。

毒理研究:

一般毒性：

大鼠經(jīng)口給藥13 周和26 周，主要毒性反應為肝臟損傷、肺部炎癥、皮膚反應、胃腸道毒性和眼檢異常等，最大耐受劑量分別為60 和30 mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110 mg 時的0.4~1.9 倍）；犬經(jīng)口給藥13 周和39 周，最高非嚴重毒性反應劑量為10 mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110 mg 時的4.5 倍），主要毒性反應為皮膚反應、口腔粘膜炎癥和黏膜增生、眼檢異常。

遺傳毒性：

甲磺酸阿美替尼Ames 試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：

甲磺酸阿美替尼給藥劑量達100 mg/kg，對雄性大鼠生育力未見明顯不良影響；可影響雌性大鼠早期胚胎發(fā)育，引起妊娠黃體數(shù)、著床數(shù)和活胎數(shù)降低，以及著床后丟失率和吸收胎率升高，未見毒性反應劑量為30 mg/kg（以mg/m2 計，約為人推薦劑量110 mg 的2 倍）。

妊娠大鼠于胚胎著床前至硬腭閉合（妊娠期第6~16 天）經(jīng)口給予甲磺酸阿美替尼最高劑量達100 mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110 mg 時的3 倍）時，未觀察到大鼠胚胎-胎仔發(fā)育異常。新西蘭兔生殖毒性試驗中，雌性新西蘭妊娠兔（妊娠期第6~19 天）經(jīng)口給予甲磺酸阿美替尼最高劑量達30 mg/kg，≥15mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg 時的0.1 倍）時可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)和因母體毒性而導致的胎仔發(fā)育遲緩，未見致畸作用。 尚未開展圍產(chǎn)期毒性試驗。

致癌性：目前尚未開展致癌性研究。

甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)說明書